L'équipe
  • Chercheurs

    Mathieu ANHEIM

    Hélène PUCCIO

    Christine TRANCHANT

  • Post-Doctorants

    Françoise PIGUET

    Pankaj Kumar SINGH

  • Doctorants

    Charline DE MONTIGNY

    Olivier GRISO

    Tiphaine JAEG

    Ioannis MANOLARAS

  • Ingénieurs & Techniciens

    Nadège DIEDHIOU

    Aurélie EISENMANN

    Laurence REUTENAUER

    Laura ZEPPIERI

  • Collaborateur Occasionnel

    Brahim BELBELLAA

Médecine translationnelle et neurogénétique

Mécanismes fondamentaux et physiopathologiques impliqués dans les ataxies récessives

Les ataxies récessives sont des pathologies neurodégénératives affectant le cervelet et/ou la moelle épinière. Les ataxies récessives forment un groupe hétérogène de maladies neurologiques qui, selon les estimations, affectent 1 personne sur 20 000 en Europe. Notre laboratoire s’intéresse plus particulièrement aux ataxies récessives qui sont reliées à deux voies essentielles de la mitochondrie : la biosynthèse des centres fer-soufre (Fe-S) et la biosynthèse du coenzyme Q10 (CoQ10).

 

L’ataxie de Friedreich (FRDA), la plus fréquente des ataxies récessives, se caractérise par une ataxie progressive de la démarche et des membres, associée à une cardiomyopathie hypertrophique et une incidence accrue de diabète. La mutation majoritaire est une expansion GAA dans le premier intron du gène FXN. FRDA fait partie de la famille des maladies à expansion de trinucléotides, incluant la maladie d’Huntington (avec une expansion CAG) et la dystrophie myotonique de type 1 (avec une expansion CTG). Les expansions trinucléotidiques sont des mutations dynamiques qui montrent une instabilité (expansion/contraction) dans les cellules germinales et certaines cellules somatiques. Dans FRDA, l’expansion GAA conduit à une hétérochromatinisation du locus, entraînant une diminution de la transcription de FXN. La maladie résulte d’une perte de fonction du produit du gène FXN, la frataxine. Cette protéine mitochondriale très conservée est impliquée dans la biosynthèse des centres Fe-S, des cofacteurs protéiques essentiels à de nombreuses fonctions cellulaires.

 

L’ataxie autosomique récessive cérébelleuse 2 (ARCA2) se caractérise par une ataxie et une atrophie cérébelleuse, associée à une intolérance à l’effort. La plupart des patients présentent un déficit en CoQ10 dans les biopsies de muscle. ARCA2 résulte de mutations entrainant une perte de fonction du gène ADCK3 qui code pour une protéine mitochondriale de fonction inconnue mais liée à la biosynthèse du CoQ10.

 

Notre laboratoire s’intéresse aux mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces ataxies récessives, et cherche à comprendre la fonction des protéines de la biosynthèse des centres Fe-S et du CoQ10, respectivement. Enfin, nous développons des approches thérapeutiques pour soigner ces maladies.

 

Nous abordons ces questions fondamentales et médicales en combinant la génétique humaine, la génétique de la souris, la biochimie, la biologie moléculaire et cellulaire, la technologie des cellules pluripotentes induites (iPSC) et la thérapie génique.

  • Projets en cours

    • Caractériser et comprendre la physiopathologie des ataxies récessives en utilisant les modèles souris (FRDA, ARCA2)
    • Comprendre la fonction de la frataxine dans la biosynthèse des centres Fe-S
    • Comprendre la fonction d’ADCK3 dans la biosynthèse du CoQ10
    • Développer des modèles cellulaires en utilisant la culture primaire de neurones à partir des souris ou les iPSC pour obtenir des cellules cardiaques et neuronales
    • Développer des approches thérapeutiques innovantes pour FRDA en utilisant la thérapie génique


  • Collaborations

    • P. Aubourg and N. Cartier (St Vincent de Paul Hospital, Paris)
    • C. Bouton (Institut de Chimie des Substances Naturelles, Gif sur Yvette)
    • R. Festenstein (Imperial College London, London, UK)
    • J. Fontecilla and Y. Nicolet (Institut de Biologie Structurale, Grenoble)
    • M. Hentze and B. Galy (EMBL, Heidelberg, Germany)
    • D. R. Lynch (Philadelphia, USA)
    • R. Mendel and F. Bittner (Braunschweig, Germany)
    • A. Munnich and A. Rötig (Necker Hospital, Paris)
    • S. Ollagnier de Choudens (CEA, Grenoble)
    • M. Pandolfo (Brussels, Belgium)
    • F. Pierrel (CEA, Grenoble)
    • H. Puy (Centre Français des Porphyries, Paris)

  • Prix/Distinctions

    • Hélène Puccio - Prix Antoine Lacassagne - Collège de France - 2016
    • Hélène PUCCIO - Prix des sciences - Académie Rhénane - 2014
    • Stéphane SCHMUCKER - Prix de Thèse - Société de Biologie de Strasbourg - 2010
    • Alain MARTELLI - Prix Jeune Chercheur - National Ataxia Foundation - 2010
    • Hélène PUCCIO - Prix Dr. Jean Toy - Institut de France de l'Académie des Sciences - 2008
    • Stéphane SCHMUCKER - Prix Jean-Claude Stoclet - Faculté de Pharmacie de Strasbourg - 2008
    • Hélène PUCCIO - ERC Starting grant - European Research Council (ERC) - 2007
    • Hélène PUCCIO - Prix Sénior de Recherche en Pathologie Pédiatrique - Association pour l'Etude de la Pathologie Pédiatrique - 2004
    • Hélène PUCCIO - Prix Jeune Chercheur - National Ataxia Foundation - 2003
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