L'équipe
  • Chercheurs

    Jamel CHELLY

    Anne DE SAINT-MARTIN

    Edouard Franck HIRSCH

    Béatrice LANNES

    Jean-Louis MANDEL

    Hervé MOINE

    Amélie PITON

  • Post-Doctorants

    Florent COLIN

    Maria Victoria HINCKELMANN RIVAS

  • Doctorants

    Jérémie COURRAUD

    Johan GILET

    Karima HABBAS

    Ekaterina IVANOVA

    Francesca MATTIOLI

  • Ingénieurs & Techniciens

    Nathalie DROUOT

    Eric FLATTER

    Timothée MAZZUCOTELLI

    Gabrielle RUDOLF

    Valérie SKORY

  • Master

    Imène BOUJELBENE

    Thomas WIRTH

  • Stagiaire

    Marie-Thérèse ABI WARDE

    Meriam HADJ AMOR

Médecine translationnelle et neurogénétique

Génétique et physiopathologie de maladies neurodéveloppementales et épileptogènes

Les maladies neurodéveloppementales (MND) sont un groupe d'affections qui se manifestent par suite d'anomalies survenues au cours du développement cérébral et qui entravent le fonctionnement normal du cerveau. Les MDN englobent la déficience intellectuelle, les troubles du spectre autistique (TSA), les encéphalopathies épileptiques (EE), les dysplasies corticales focales (DFC) et les malformations du développement cortical (MCD).

On sait que plus de 1 000 gènes sont impliqués dans des formes monogéniques de MND, codant pour des protéines appartenant à différentes voies, et d'autres restent à identifier. A l'exception de quelques formes monogéniques (telles que le syndrome du X fragile, provoqué par une mutation du gène FMR1), les corrélations génotype/phénotype et l'évolution naturelle des patients affectés par ces différentes entités génétiques ne sont pas toujours bien décrites et les mécanismes physiopathologiques impliqués sont peu connus. Ces connaissances sont essentielles pour améliorer les soins aux patients et envisager les perspectives thérapeutiques possibles.

 

L'identification et l'étude fonctionnelle des gènes impliqués dans les MND est essentielle pour un diagnostic moléculaire précis et pour le conseil génétique dans les familles affectées, et permet l'identification des principaux acteurs et des nouveaux mécanismes importants pour le développement neural, les fonctions cérébrales supérieures et la régulation de la plasticité synaptique.

 

Nous menons des recherches génétiques et génomiques visant à identifier les gènes et les causes génétiques impliqués dans les troubles du spectre autistique de déficience intellectuelle, les encéphalopathies épileptiques ou les malformations du développement cortical. Nous étudions les troubles focaux de la dysplasie corticale (DFC), souvent associés à l'épilepsie intraitable, et nous explorons des hypothèses génétiques qui pourraient éclairer les mécanismes physiopathologiques de ces troubles mal compris.

 

Nous sommes en train de développer des outils génétiques et fonctionnels pour mieux diagnostiquer ces MDN et nous mettons sur pied une base de données en ligne participative pour recueillir des informations cliniques spécifiques à chaque forme monogénique d'ID (projet Genida). Nous disséquons les mécanismes physiopathologiques de certaines formes monogéniques fréquentes du NDD, affectant les protéines impliquées dans la régulation de l'expression des gènes au niveau transcriptionnel ou post-transcriptionnel (protéines de liaison ARN).

 

Nous étudions notamment le mécanisme par lequel l'absence de FMRP conduit au syndrome du X fragile (la cause monogénique la plus fréquente de l'ID) en dysrégulant l'expression des ARNm neuronaux, et nous testons l'importance de la diacylglycérol kinase, une cible principale de l'ARNm du FMRP, comme cible thérapeutique.  Nous poursuivons également nos efforts pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les malformations du développement cortical résultant des mutations des tubulines et des protéines dépendantes des microtubules (KIF5C, KIF2A, DYNC1H1 et TUBG1). Nous utilisons des modèles cellulaires ainsi que des approches in vivo pour étudier le développement du cortex dans des modèles animaux (modèles de souris frappées et frappées, ou inactivation par interférence ARN en utilisant l'électroporation in utero).

 

L'équipe est en relation très étroite avec le laboratoire de diagnostic génétique de l'Hôpital Universitaire de Strasbourg (CHU), ainsi qu'avec les services de Génétique Médicale, Neurologie des Adultes et des Enfants, Psychiatrie de l'Enfant, favorisant les applications translationnelles des résultats de la recherche et les interactions avec les cliniciens et les familles des patients.

  • Projets en cours

    • Identification des bases génétiques de l'épilepsie et des malformations corticales (EE, MCD, FCD) (Jamel Chelly)
    • Identification des nouveaux gènes impliqués dans l'ID et les TSA, leurs mécanismes de mutation et les caractéristiques cliniques correspondantes; caractérisation des mécanismes pathophysiologiques impliqués dans certaines formes monogéniques fréquentes à l'aide de modèles cellulaires et trancriptomiques (Amélie Piton, Jean-Louis Mandel)
    • Collecte dans une base de données participative en ligne des données de corrélation génotype/phénotype et d'histoire naturelle pour les formes monogéniques d'ID/ASD (Florent Colin, Jean-Louis Mandel)
    • Développement et transfert d'outils génétiques et fonctionnels efficaces pour un meilleur diagnostic des groupes hétérogènes de MDN (Amélie Piton, Jean-Louis Mandel, Jamel Chelly)
    • Étudier les contributions des anomalies génétiques, épigénétiques et transcriptionnelles dans la pathogenèse de la DFC (Jamel Chelly)
    • Caractériser et comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le MCD à l'aide de modèles cellulaires et murins pour les gènes Tubg1, Kif2a, Tubg1 et Nedd4l (Jamel Chelly)
    • Caractériser et comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le syndrome de Fragile-X à l'aide de modèles cellulaires et murins (Fmrp, Dgkk)(Hervé Moine)
    • Essais précliniques d'approches thérapeutiques novatrices pour le syndrome du X fragile (Hervé Moine)
    • Comprendre l'excès de mâles affectés par les MDN en étudiant le rôle des androgènes dans les précurseurs neuronaux (Amélie Piton, Jean-Louis Mandel)
  • Collaborations

    Les projets et les recherches ont conduit à des collaborations avec des groupes de l'IGBMC:

    • Juliette Godin, Christel Golzio, Binnaz Yalcin, Izabella Sumara et Yann Herault.
    • Nadia Bahi Buisson (Necker Hospital - IMAGINE, Paris, France)
    • Renzo Guerrini (Children's Hospital A. Meyer-University of Florence)
    • Izzie Jacques Namer, Neuroimaging Department, Hautepierre Hospital. Strasbourg. France
    • Vincent Laugel, Anne de St Martin (Pediatrics Department, Hautepierre Hospital, Strasbourg, France)
    • Carmen Schroder, Romain Coutelle (Service de Pédo-Psychiatrie, CHU Strasbourg)
    • Mathieu Anheim, Christine Tranchant (Service de Neurologie, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France)
    • Hélène Dollfus, Elise Schafer, Salima El Chehadeh, Yves Alembik (Service de Génétique Médicale, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France)
    • Pierre Parrend (iCube, CNRS and U. of Strasbourg)
    • Thierry Bienvenu, Pierre Billuart (Institut Cochin, Paris France)
    • Damien Sanlaville, Gaetan Lesca (Hospices Civils de Lyon - Lyon. France)
    • Joseph Gleeson (Dept. Neurosciences and Pediatrics, University of California, San Diego).
    • Nicolas Cowan (NY University, USA)
    • Frédéric Saudou (CEA, Grenoble, France)
    • Laurent Nguyen (GIGA - Neurosciences, University of Liège, Belgium)
    • David Keays (Institute of Molecular Pathology, Vienna. Austria)
    • DESIRE partners (http://epilepsydesireproject.eu/)
    • Alexandra Benchoua (Istem, Evry, France)
    • Michael Lombardo, Simon Baron-Cohen (Cambridge Neuroscience)
    • Dominique Weil, Marianne Bénard (IBPS, Paris)
    • David Koolen, Tjitske Kleefstra (Radboud University, Nijmegen, Holland)

     

  • Prix/Distinctions

    • Angélique QUARTIER - Prix de Thèse - Société de Biologie de Strasbourg - 2018
    • Loïc BROIX - Prix de Thèse - Chancellerie des Universités de Paris - 2017
    • Ricardos MATTIOLI - Prix jeune Chercheur - Fondation Jérôme Lejeune - 2017
    • Ricardos Tabet - Prix Jeune Chercheur - Jérôme Lejeune - Fondation Jérôme Lejeune - 2015
    • Claire REDIN - Prix de thèse - Société des Amis des Universités de l'Académie de Strasbourg - 2015
    • Jamel CHELLY - Prix scientifique - Fondation NRJ - Institut de France - 2014
    • Claire REDIN - Prix Christian Nezelof Jeune Chercheur - Association Française de Recherche en Pathologie Pédiatrique - 2014
    • Jamel CHELLY - Lauréat - Fondation JED - 2013
    • Jamel CHELLY - Prix de la recherche - Inserm - 2010
    • Jean-Louis MANDEL - Prix Scientifique - Académie Nationale de Médecine - 2009
    • Jean-Louis MANDEL - Chevalier de la Légion d’Honneur - Etat français - 2008
    • Jean-Louis MANDEL - Professeur au Collège de France - Collège de France - 2004
    • Jean-Louis MANDEL - Prix Plasticité Neuronale - Fondation IPSEN - 2004
    • Jamel CHELLY - Médaille d'argent - CNRS - 2002
    • Jamel CHELLY - Grand prix - EDF - 2001
    • Jean-Louis MANDEL - Prix Klaus Joachim Zülch pour la recherche en neurologie - Foundation Reemtsma / Max Planck Society - 2001
    • Jamel CHELLY - Grand prix de la recherche "Sciences du vivant" - Fondation Bettencourt Schueller - 1999
    • Jean-Louis MANDEL - Membre de l'Académie des sciences - Académie des sciences - 1999
    • Jamel CHELLY - Prix de la recherche médicale et scientifique - Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) - 1999
    • Jean-Louis MANDEL - Prix de médecine Louis-Jeantet - Fondation Louis-Jeantet - 1999
    • Jean-Louis MANDEL - Prix Mauro Baschirotto - Société Européenne de Génétique Humaine - 1998
    • Jean-Louis MANDEL - Prix Richard Lounsbery - Académie des sciences (France) / National Academy of Sciences (États-Unis) - 1994
    • Jamel CHELLY - Médaille de bronze - CNRS - 1992
    • Jean-Louis MANDEL - Prix International San Remo pour la recherche génétique - Société Italienne de Génétique Humaine - 1992
    • Jamel CHELLY - Prix Carré-Bessault - Académie des sciences - 1992
    • Jean-Louis MANDEL - Prix de la Fondation GPA - Académie des sciences - 1988
    • Jean-Louis MANDEL - Membre de l'organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO) - European Molecular Biology Organization (EMBO) - 1982
  • Actualites

  • Publications

    • AnnotSV: An integrated tool for Structural Variations annotation.

      Geoffroy V(1), Herenger Y(2), Kress A(3), Stoetzel C(1), Piton A(4)(5), Dollfus H(1)(6), Muller J(1)(4).

      Bioinformatics 14 avril 2018 .

    • A new mouse model of ARX dup24 recapitulates the patients' behavioural and fine motor alterations.

      Dubos A(1)(2)(3)(4), Meziane H(4), Iacono G(5), Curie A(6), Riet F(4), Martin C(7), Loaec N(8), Birling MC(4), Selloum M(4), Normand E(7)(9), Pavlovic G(4), Sorg T(4), Stunnenberg HG(5), Chelly J(1)(2)(3)(10), Humeau Y(7), Friocourt G(8), Herault Y(1)(2)(3)(4).

      Hum Mol Genet 5 avril 2018 .

    • Novel SPEG Mutations in Congenital Myopathy without Centralized Nuclei.

      Lornage X(1)(2)(3)(4), Sabouraud P(5), Lannes B(4)(6), Gaillard D(7), Schneider R(1)(2)(3)(4)(8), Deleuze JF(9), Boland A(9), Thompson J(4)(8), Bohm J(1)(2)(3)(4), Biancalana V(1)(2)(3)(4)(10), Laporte J(1)(2)(3)(4).

      J Neuromuscul Dis 26 mars 2018 .

    • Genes and Pathways Regulated by Androgens in Human Neural Cells, Potential Candidates for the Male Excess in Autism Spectrum Disorder.

      Quartier A(1), Chatrousse L(2), Redin C(1), Keime C(1), Haumesser N(1), Maglott-Roth A(1), Brino L(1), Le Gras S(1), Benchoua A(2), Mandel JL(3), Piton A(4).

      Biol Psychiatry 9 janvier 2018 .

    • Deep intronic variation in splicing regulatory element of the ERCC8 gene associated with severe but long-term survival Cockayne syndrome.

      Schalk A(1), Greff G(1), Drouot N(2), Obringer C(3), Dollfus H(3)(4), Laugel V(3)(5), Chelly J(1)(2), Calmels N(6).

      Eur J Hum Genet 8 février 2018 .

    • Defining the phenotypic spectrum of SLC6A1 mutations.

      Johannesen KM(1)(2), Gardella E(1)(2), Linnankivi T(3), Courage C(4)(5), de Saint Martin A(6)(7), Lehesjoki AE(4)(5), Mignot C(8), Afenjar A(9), Lesca G(10)(11)(12), Abi-Warde MT(6)(7), Chelly J(13)(14), Piton A(13)(14), Merritt JL 2nd(15), Rodan LH(16)(17), Tan WH(16)(17), Bird LM(18), Nespeca M(19), Gleeson JG(20), Yoo Y(21), Choi M(21), Chae JH(22), Czapansky-Beilman D(23), Reichert SC(24), Pendziwiat M(25), Verhoeven JS(26), Schelhaas HJ(26), Devinsky O(27), Christensen J(28), Specchio N(29), Trivisano M(29), Weber YG(30), Nava C(31)(32), Keren B(31)(32), Doummar D(33), Schaefer E(34), Hopkins S(35), Dubbs H(36), Shaw JE(36), Pisani L(36), Myers CT(15), Tang S(37), Tang S(38), Pal DK(38), Millichap JJ(39)(40), Carvill GL(40), Helbig KL(37), Mecarelli O(41), Striano P(42), Helbig I(25)(35), Rubboli G(1)(43), Mefford HC(15), Mller RS(1)(2).

      Epilepsia Feb 2018 ; 59:389-402 .

    • KIAA1109 Variants Are Associated with a Severe Disorder of Brain Development and Arthrogryposis.

      Gueneau L(1), Fish RJ(2), Shamseldin HE(3), Voisin N(1), Tran Mau-Them F(4), Preiksaitiene E(5), Monroe GR(6), Lai A(7), Putoux A(8), Allias F(9), Ambusaidi Q(10), Ambrozaityte L(5), Cimbalistiene L(5), Delafontaine J(11), Guex N(11), Hashem M(3), Kurdi W(10), Jamuar SS(12), Ying LJ(13), Bonnard C(14), Pippucci T(15), Pradervand S(16), Roechert B(11), van Hasselt PM(6), Wiederkehr M(1), Wright CF(17); DDD Study, Xenarios I(16), van Haaften G(6), Shaw-Smith C(18), Schindewolf EM(19), Neerman-Arbez M(2), Sanlaville D(8), Lesca G(8), Guibaud L(20), Reversade B(21), Chelly J(4), Kucinskas V(5), Alkuraya FS(22), Reymond A(23).

      Am J Hum Genet 4 janvier 2018 ; 102:116-132 .

    • FRMPD4 mutations cause X-linked intellectual disability and disrupt dendritic spine morphogenesis.

      Piard J(1), Hu JH(2)(3), Campeau PM(4), Rzonca S(5), Van Esch H(6), Vincent E(2), Han M(2), Rossignol E(7), Castaneda J(5), Chelly J(8), Skinner C(9), Kalscheuer VM(10), Wang R(2), Lemyre E(4), Kosinska J(5), Stawinski P(5), Bal J(5), Hoffman DA(3), Schwartz CE(9), Van Maldergem L(1)(11), Wang T(2), Worley PF(2).

      Hum Mol Genet 15 février 2018 ; 27:589-600 .

    • DCC mutation update: Congenital mirror movements, isolated agenesis of the corpus callosum, and developmental split brain syndrome.

      Marsh APL(1)(2), Edwards TJ(3)(4), Galea C(5), Cooper HM(3), Engle EC(6)(7)(8)(9)(10)(11), Jamuar SS(6)(7)(8)(12)(13), Meneret A(14)(15), Moutard ML(16)(17)(18), Nava C(14)(19), Rastetter A(14), Robinson G(20), Rouleau G(21)(22), Roze E(14)(15), Spencer-Smith M(23)(24), Trouillard O(14), Billette de Villemeur T(16)(17)(25)(26), Walsh CA(6)(7)(8)(9)(11)(12), Yu TW(6)(11)(12); IRC5 Consortium, Heron D(17)(19), Sherr EH(27), Richards LJ(3)(28), Depienne C(14)(19)(29)(30), Leventer RJ(2)(31)(32), Lockhart PJ(1)(2).

      Hum Mutat Jan 2018 ; 39:23-39 .

    • Ciliogenesis and cell cycle alterations contribute to KIF2A-related malformations of cortical development.

      Broix L(1)(2)(3)(4)(5), Asselin L(1)(2)(3)(4), Silva CG(6), Ivanova EL(1)(2)(3)(4), Tilly P(1)(2)(3)(4), Gilet JG(1)(2)(3)(4), Lebrun N(5), Jagline H(1)(2)(3)(4), Muraca G(5), Saillour Y(5), Drouot N(1)(2)(3)(4), Reilly ML(7)(8)(9), Francis F(10)(11)(12), Benmerah A(8)(9), Bahi-Buisson N(7)(8), Belvindrah R(10)(11)(12), Nguyen L(6), Godin JD(1)(2)(3)(4), Chelly J(1)(2)(3)(4)(13), Hinckelmann MV(1)(2)(3)(4).

      Hum Mol Genet 15 janvier 2018 ; 27:224-238 .

    Voir toutes les publications=>

  • Recrutement

  • Alumni

  • Vidéos

  • Sujets de thèse

Imprimer Envoyer

Université de Strasbourg
INSERM
CNRS

IGBMC - CNRS UMR 7104 - Inserm U 1258
1 rue Laurent Fries / BP 10142 / 67404 Illkirch CEDEX / France Tél +33 (0)3 88 65 32 00 / Fax +33 (0)3 88 65 32 01 / directeur.igbmc@igbmc.fr