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Etude Du Role De C9orf72 Dans La Sclerose Laterale Amyotrophique

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 21 mars 2017

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative des motoneurones de l'adulte.

 

Elle est caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones du cortex cérébral et de la corne antérieure de la moelle épinière. Elle provoque ainsi une paralysie progressive et fatale de l'ensemble de la musculature squelettique des membres, du tronc (y compris les muscles respiratoires) et de
l'extrémité céphalique.

 

La majorité des cas de SLA sont des formes sporadiques (SALS), mais 5 à 10% des cas présentent une transmission familiale (FALS). La mutation la plus fréquente est une expansion de répétition des nucléotides GGGGCC dans la le premier intron du gène C9ORF72. Cette mutation pourrait être responsable de
20 à 50% des formes familiales (FALS) et de 5 à 20% des formes sporadiques (SALS). Toutefois, malgré l’importance du gène C9ORF72, on connait encore mal sa fonction et les conséquences pathologiques des expansion de répétitions
GGGGCC.
Nos données (Sellier et al., EMBO J 2016) montrent que la protéine C9ORF72 régule la macroautophagie, un mécanisme de dégradation essentiel pour les neurones. Nous avons généré de nouveaux modèles cellulaires et murins knockout pour le gène C9orf72. Le projet de cette thèse sera d’approfondir nos
connaissances sur le rôle de C9ORF72 dans la régulation de l’autophagie, et notamment sur l’élimination d’agrégats de protéines (agrégophagie) et des mitochondries altérées (mitophagie).

 

Le/la candidat(e) étudiera donc les conséquences moléculaires et cellulaires induites par la perte d’expression de C9ORF72 sur l’accumulation d’agrégats de protéines polyQ et de mitochondries altérées par traitement au CCP (transfection et transduction de culture de neurones, immunofluorescence, RT-PCR, western blot, immunoprecipitation, etc.). De plus, le/la candidat(e) étudiera le phénotype comportemental et
locomoteur de souris knockout pour C9ORF72 croisée avec des souris présentant des agrégats de protéines (souris ATXN2 polyQ) ou des altérations des mitochondries (souris polG mutator). Cette étude comportera l’étude du
phénotype des souris (rotarod, grip test, string and bar walk, catwalk, Y maze, Intruder test, EMG, etc.) suivi d’une étude moléculaire (qRT-PCR, western, RNA seq, etc.) et histologique des tissus atteints (immunofluorescence et IHC).

 

En cas de succès, ce projet permettrait de mieux comprendre les causes moléculaires à l’origine de la SLA, une étape indispensable pour établir des stratégies thérapeutiques.

 

Compétences

 

Connaissances en techniques de biologies moléculaire et cellulaire.

 

Expertises

 

Ce travail comportera une partie moléculaire (RT-qPCR, clonage, western blotting, immunofluorescence, IHC, etc.), cellulaire (transfection, production et utilisation de lentivirus, culture primaires de cellules neuronales d’embryon de souris, etc.) et physiologique (étude des fonction comportementales et
locomotrices in vivo dans des modèles souris, etc.).

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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