IGBMC

RECRUTEMENT


Un des tout premiers centres de recherche européens en biomédecine, l'IGBMC se consacre à l'étude du génome des eucaryotes supérieurs et au contrôle de l'expression génétique ainsi qu'à l'analyse de la fonction des gènes et protéines. Ces connaissances sont appliquées à l'étude des pathologies humaines comme le cancer et les maladies génétiques.

RĂ´les Transcriptionnels Des Facteurs De RĂ©paration Csa Et Csb.

Reference : PhD Student

Directeur de Thèse  : COMPE EMMANUEL

 

Description

 

Comprendre comment l'information génétique d'une cellule est transcrite mais aussi protégée contre toute attaque génotoxique est un défi majeur auquel la biologie moléculaire moderne est confronté. L'un des développements les plus importants de la génétique biomédicale au cours de la dernière décennie a été
de découvrir que des maladies comme des cancers ou certains phénotypes de vieillissement pouvaient provenir de défauts dans la préservation de l'information génétique et de dérèglements transcriptionnels.

 

L'intégrité du génome est continuellement soumise à une large variété d'agents génotoxiques, provoquant des lésions au sein de l’ADN, lésions qui affectent des processus tels que la transcription ou la réplication de l'ADN. Pour prévenir de
telles conséquences délétères, divers processus de réparation de l'ADN protègent l'information génomique. Parmi les différents processus impliqués, le mécanisme de réparation par excision-resynthèse de nucléotidique (NER) est spécifiquement sollicité pour l'élimination des lésions dues aux ultraviolets. L’importance de cette voie de réparation de l'ADN s’illustre par l’existence de
pathologies sévères associées à des mutations au sein de  facteurs intervenant lors de la NER.

 

C’est le cas du syndrome de Cockayne (CS) qui résulte de mutations dans les protéines CSA et CSB. La variabilité et la sévérité des phénotypes observés chez les patients CS ne peuvent pas être uniquement expliquées par des carences lors de la réparation de l'ADN. De récents travaux nous ont en effet permis de constater que des défauts transcriptionnels peuvent
aussi être incriminés. Cependant, à ce jour, le rôle  transcriptionnel de CSA et CSB reste largement incompris. Ce que l’on sait, c’est que lors d'une attaque génotoxique, il semble que la synthèse de l'ARN soit arrêtée pour permettre la
mise en place de la réparation de l'ADN par CSA et CSB. Lorsque la suppression des dommages est entravée par des mutations au sein de CSA et CSB, la transcription est arrêtée. De même, plusieurs liants d'ADN (cisplatine, alcaloïdes...) qui sont utilisés en chimiothérapie empêchent également la
transcription. Cependant, plusieurs questions restent en  suspens: quels sont les rôles de CSA et de CSB dans l'élimination des répresseurs de la transcription et
dans le traitement des médicaments liés stablement à l'ADN?

 

Sachant qu'il existe des liens entre CSA/CSB et la voie ubiquitine/protéasome, quels sont les mécanismes moléculaires derrière lesquels se combinent l'élimination des répresseurs par un processus de dégradation et le redémarrage de la
transcription? Quelle (s) fonction (s) est (sont) gênée (s) par les mutations CSA / CSB?

 

Par conséquent, nous aimerions définir les fonctions transcriptionnelles de CSA et CSB en ciblant i) les facteurs de liaison à l'ADN qui répriment la transcription lors d'attaques génotoxiques et ii) l’ARNP II devant un agent lié de manière
stable à l'ADN.

 

Ce projet nous permettra en particulier d'étudier le mécanisme
d’actions de médicaments anticancéreux ciblant l’ADN. Nous serons par ailleurs amener à générer des composés capables de cibler spécifiquement des régions d'ADN et donc d'agir sur des processus précis, tels que l'expression d'un ensemble défini de gènes.

 

En plus de clarifier les fonctions des protéines participant à la transcription ainsi que dans la réparation de l'ADN, notre étude visera également à comprendre l'étiologie des maladies liées aux mutations dans CSA/CSB. L'élargissement de nos connaissances sur les protéines participant à deux processus cellulaires fondamentaux, dont les activités peuvent être modulées par des composés chimiques anticancéreux, est d'une importance cruciale pour l'amélioration de la prise en charge des cancers. Ces progrès permettront ainsi une meilleure
compréhension du mécanisme qui protège de la carcinogenèse dans la population générale.

Compétences

 

Etudiant curieux, polyvalent et très motivé.
Connaissances en Biochimie, Biologie Cellulaire et Moléculaire.

Expertises

 

Développement de nouvelles technologies dans le domaine de la biologie moléculaire/cellulaire et en bioinformatique. Apprentissage au métier de la recherche (expérimentation et études bibliographiques)

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017