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Caractérisation De La Désacétylation De La Cohésine Par L’Effecteur Épigénétique Hdac8

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 23 mars 2017

Dans le noyau eucaryote, la régulation épigénétique de la structure, de la composition et de la dynamique de la chromatine régule l'expression des gènes, la réparation de l'ADN et la stabilité du génome en influant sur l'accessibilité du génome. La nature dynamique des modifications épigénétiques permet aux cellules de s'adapter à leur environnement physiologique. La flexibilité des mécanismes épigénétiques par opposition à la
stabilité de l'information génétique fournit ainsi un moyen efficace de réguler l'homéostasie des cellules, des organes et des organismes entiers.

 

En conséquence, la perturbation des mécanismes épigénétiques sont des facteurs majeurs de nombreuses maladies.
La structure et la fonction de la chromatine sont modulées par plusieurs mécanismes épigénétiques. Les mieux caractérisés sont l'écriture, la lecture et l'effacement des marques épigénétiques sur l'ADN et les histones.

 

D'autres mécanismes épigénétiques affectent la structure de la chromatine et régulent les processus nucléaires:

(i) l'utilisation d'histones canoniques/variantes et de leurs chaperons,

(ii) des remodleurs de la chromatine dépendants de l'ATP et

(iii) des ARN longs non codants. Il est important de noter que les facteurs impliqués dans tous ces mécanismes sont fortement impliqués dans les maladies et sont donc des cibles potentiellement importantes dans la découverte de médicaments épigénétiques.

 

Notre équipe est impliquée dans le décryptage en termes moléculaires des mécanismes épigénétiques pour mieux comprendre la fonction des effecteurs épigénétiques et leurs interactions. Nous travaillons également activement sur
l'inhibition sélective des enzymes épigénétiques vers le développement de candidats-médicament. Ces deux aspects sont étroitement liés et c'est la combinaison de ces approches fondamentales et applicatives à travers des études de biologie chimique intégrées qui permettront le développement de
nouvelles thérapies épigénétiques.

 

Une classe importante d'effecteurs épigénétiques ciblés par notre équipe sont les histones désacétylases dépendantes du zinc (HDACs) qui sont les cibles de la plupart des médicaments épigénétiques (épimédicaments) actuellement approuvés par la FDA. Notamment, nous travaillons fortement sur l'inhibition
sélective des HDACs pour élargir l'utilisation des  épimédicaments.

 

Il est également essentiel de comprendre les mécanismes fondamentaux des HDACs pour progresser dans ces études applicatives.

Deux questions majeures restent à traiter sur les HDACs:

(i) la reconnaissance spécifique de leurs cibles et

(ii) l'influence sur leur activité des protéines partenaires.

Nous souhaitons aborder ces questions en utilisant notre cible majeure, à savoir HDAC8, qui a été montrée pour désacétyler spécifiquement le complexe Cohésine qui favorise la formation de boucles d’ADN dans le noyau eucaryote. HDAC8 et la Cohésine sont toutes deux impliquées dans le cancer, et des
mutations dans HDAC8 et certaines sous-unités de la Cohésine conduisent à la même maladie, le Syndrome Cornelia de Lange qui se caractérise par un nanisme et une microcéphalie.

 

Le projet proposé consiste à reconstituer un complexe de HDAC8 liée à un sous-complexe de Cohésine qui sera étudié par des moyens biochimiques, structuraux et fonctionnels. Nous souhaitons également caractériser les partenaires de HDAC8 dans les cellules humaines en purifiant les complexes
dans lesquels HDAC8 est intégrée. Cela conduira à la reconstitution de souscomplexes qui seront également étudiés par des moyens biochimiques, structuraux et fonctionnels. Ces connaissances seront ensuite utilisées pour améliorer l'inhibition sélective de HDAC8.

 

Pour mener à bien ce projet ambitieux, le candidat combinera plusieurs techniques dans le domaine de la biologie moléculaire/biochimie

 

Compétences

 

Le projet fait appel à de nombreuses techniques: clonage, expression, purification et caractérisation biochimique, structurale et fonctionnelle de complexes macromoléculaires. Ce projet devrait aussi impliquer des analyses in vivo dans les cellules de mammifères. Le dénominateur commun à l’ensemble de ces approches sera l’utilisation de techniques de biologie
moléculaire et de biochimie. Une base expérimentale solide sera requise dans ces techniques. Un intérêt pour les analyses structurales et fonctionnelles sont préférables pour mener à bien ces études de biologie intégrative.

 

Expertises

 

Les expertises pouvant être acquises au cours du projet sont multiples: clonage, expression, purification et caractérisation structurale/fonctionnelle de complexes macromoléculaires. Pour les étapes de purification, des techniques de reconstitution par multi-expression chez E. coli seront utilisées. Dans le
cadre des études structurales, la technique cristallographique sera majoritairement employée mais la microscopie électronique pourra être utilisée en fonction de la taille des échantillons. Pour le in vivo, les techniques de Crispr/Cas et de genome-wide pourront être utilisées.

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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