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Myopathie centronucléaire : vers le développement d’une thérapie

Coupes transversales de muscles. A gauche les fibres musculaires normales, au milieu celles d’une souris malade (fibres plus petites) et à droite celles d’une souris malade traitée aux OAs ciblant la Dnm2 (diamètre des fibres normal).

Antisense oligonucleotide-mediated Dnm2 knockdown prevents and reverts myotubular myopathy in mice.

Tasfaout H(1)(2)(3)(4), Buono S(1)(2)(3)(4), Guo S(5), Kretz C(1)(2)(3)(4), Messaddeq N(2)(3)(6), Booten S(5), Greenlee S(5), Monia BP(5), Cowling BS(1)(2)(3)(4), Laporte J(1)(2)(3)(4).

Nat Commun 7 juin 2017


7 juin 2017

Après avoir identifié la Dynamine 2 comme cible thérapeutique potentielle dans des myopathies congénitales, les chercheurs de l’équipe de Jocelyn Laporte sont parvenus à moduler spécifiquement le niveau de cette molécule et à guérir des signes de myopathie. Ces résultats publiés le 7 juin dans la revue Nature communications offrent des perspectives concrètes pour le développement de médicaments.

Les myopathies centronucléaires (MCN ou myopathies myotubulaires) sont des maladies génétiques rares caractérisées par une faiblesse musculaire très handicapante. Plusieurs causes génétiques sont à l’origine MCN, notamment des mutations des gènes codant pour la myotubularine (MTM1) ou la dynamine2 (DNM2), des protéines qui régulent l’organisation des fibres musculaires. A ce jour, aucune thérapie spécifique n’est disponible pour traiter les MCN.

Il y a trois ans, les chercheurs de l’équipe de Jocelyn Laporte ont démontré chez des souris myopathes n’exprimant plus MTM1, que la diminution du niveau de DNM2 par croisement génétique améliorait les signes cliniques de la maladie (Cowling et al. 2014). Les animaux qui auparavant décédaient de la myopathie au bout de 2 mois, atteignaient alors l’âge de 2 ans, soit une durée de vie normale pour des souris. Depuis cette preuve de concept, DNM2 est clairement identifiée comme nouvelle cible thérapeutique et suscite de grands espoirs thérapeutiques, à condition qu’un composé injectable ciblant la DNM2 soit développé.

Hichem Tasfaout, Belinda Cowling et Jocelyn Laporte à l’IGBMC ont collaboré avec Ionis, leader mondial de la technologie des oligonucléotides antisens (OA), des fragments synthétiques d’ARN pouvant se lier très spécifiquement et de manière complémentaire à des ARN messagers cibles. Ils ont injecté chez des souris malades des OAs ciblant les ARN messagers de la DNM2, afin de les dégrader et de réduire ainsi son niveau d’expression.
Les chercheurs ont démontré que ces injections chez les souris myopathes permettaient effectivement de réduire efficacement le niveau de DNM2 et de restaurer la fonction musculaire, que ce soit dans une démarche préventive (injection avant l’apparition des symptômes) ou dans un protocole curatif (injections après apparition des symptômes). Grâce à une étude dose-réponse mise en place en partenariat avec Ionis, les chercheurs sont parvenus à déterminer le meilleur dosage d’OAs permettant une efficacité du traitement optimale.

Les résultats très prometteurs de cette étude ont contribué à la création de la start-up Dynacure qui a pour but de transformer cette approche en essais cliniques.

 

Cette étude a été financée par la SATT Conectus et l’Agence nationale pour la recherche (ANR).

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