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Une nouvelle approche thérapeutique pour la myopathie myotubulaire

Coupes transversales de muscles. À gauche les fibres musculaires normales, au milieu celles d’une souris malade et à droite celles d’une souris malade surexprimant MTRM2.

19 juillet 2017

La myopathie myotubulaire est une maladie rare d’origine génétique qui se manifeste par une faiblesse musculaire apparaissant dès la naissance ou dans les premiers mois. Elle est due à un défaut de la protéine MTM1. L’équipe de Jocelyn Laporte, en collaboration avec l’équipe de Sylvie Friant (CNRS – Université de Strasbourg), a comparé les fonctions de cette protéine MTM1 à celles d’une protéine homologue, MTMR2, impliquée elle dans une neuropathie. Cela leur a permis, d’une part, d’expliquer pourquoi ces protéines sont associées à des maladies neuromusculaires différentes, et d’autre part, de montrer que la surexpression d’une version spécifique de MTMR2 chez des souris myopathes par manque de MTM1 prévient la progression des symptômes. Ces travaux ont été publiés dans Human Molecular Genetics le 06 juillet 2017.


Les myotubularines appartiennent à une grande famille de protéines impliquées dans différentes maladies neuromusculaires. Ainsi, des défauts de la protéine MTM1 sont à l’origine de la myopathie myotubulaire alors que des mutations du gène codant pour la protéine MTMR2 sont responsables de la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth affectant les nerfs périphériques. Pour comprendre pourquoi des protéines pourtant similaires sont associées à des maladies différentes, les chercheurs ont étudié les fonctions de ces protéines, MTM1 et deux versions de MTMR2 (courte et longue).

 

En analysant les fonctions et l’expression de ces myotubularines dans des cellules de levures et chez l’animal, ils ont montré que les différences de fonction de ces protéines étaient contenues dans leur extrémité N-terminale. Une extension du domaine N-terminal est présente chez la protéine MTMR2 longue alors qu’elle est absente chez MTM1 et chez MTMR2 courte, suggérant que cette version courte de MTMR2 aurait les mêmes fonctions que MTM1.

 

En utilisant un virus adéno-associé (AAV), petit virus à ADN non pathogène qui pénètre facilement dans les cellules, les chercheurs ont pu introduire le gène codant pour la protéine MTMR2 courte dans des souris myopathes n’exprimant plus MTM1. Ils ont ainsi observé que l’expression de cette version de MTMR2 prévient la progression de la myopathie dans ces souris.

 

En plus de montrer que l’implication de protéines homologues dans des maladies génétiques différentes est due aux différences fonctionnelles et structurales de ces protéines, ces résultats identifient la  version courte de MTMR2 comme une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la myopathie myotubulaire.  

 

Cette étude a été financée par l’Agence nationale pour la recherche (ANR) et l’AFM-Téléthon.

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