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Le gène WDR47, indispensable au développement du cerveau

Clichés issus de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) d’une souris normale à gauche, avec présence du corps calleux représenté en rouge, et anormale à droite, caractérisée par l’absence de corps calleux. Cette technique non invasive permet aux chercheurs de détecter les perturbations de l'organisation globale du cerveau, en particulier les anomalies dans la communication entre les deux hémisphères. Par Chrystelle Po (ICube, Université de Strasbourg, CNRS, FMTS, Strasbourg, France)

18 octobre 2017

Les maladies cognitives représentent aujourd’hui 5 à 10 % des coûts de santé publique, pourtant leurs causes génétiques et biologiques restent encore méconnues. L’équipe de Binnaz Yalcin a mis en évidence le rôle majeur du gène WDR47 dans le développement du cerveau, notamment dans la formation du corps calleux, structure cérébrale importante impliquée non seulement dans la communication entre les deux hémisphères mais aussi dans les processus de mémoire, d’apprentissage et de latéralité. Cette étude a également révélé l’implication de WDR47 dans la régulation de l’autophagie dans le cerveau, mécanisme cellulaire permettant aux neurones d’éliminer ses propres composants toxiques en les digérant. Ces résultats sont publiés le 9 Octobre 2017 dans la revue PNAS.

En étudiant l’anatomie de cerveaux issus de 26 lignées de souris portant chacune une autre mutation des gènes WDR, codant pour une grande famille de protéines, les chercheurs ont révélé que sept de ces gènes sont associés à des anomalies du corps calleux. Celui-ci est alors trop épais ou trop fin voire carrément absent dans le cas de la mutation du gène WDR47. Les chercheurs se sont alors concentrés sur l’étude de ce seul gène.

 

WDR47, indispensable à la survie de la souris, au développement cérébral et à certains comportements

En modulant l’expression du gène dans différents modèles de souris mutantes, les chercheurs ont montré que plus le gène WDR47 est exprimé, meilleures sont les chances pour la souris de survivre. Par ailleurs, l’inactivation du gène WDR47 entraîne différentes malformations cérébrales, dont un cerveau réduit de 25 %, appelé microcéphalie, avec une diminution concomitante des fibres nerveuses. En collaboration avec l’équipe de Juliette Godin à l’IGBMC, les chercheurs ont démontré que la microcéphalie observée chez la souris adulte survient au stade embryonnaire avec une diminution du nombre de neurones produits et une augmentation de leur mort juste avant la naissance.

 

Pour comprendre pourquoi le corps calleux ne se forme pas correctement, les scientifiques ont utilisé des techniques de microscopie super-résolution, grâce auxquelles ils ont montré qu’en l’absence de WDR47, les fibres nerveuses étaient dépourvues de leur cône de croissance, une structure présente à leur extrémité qui leur sert de guide pour se déplacer lors de leur croissance. Sur les images de ces cônes de croissance, les chercheurs ont également observé une instabilité des microtubules, sortes de rails permettant aux fibres de se mouvoir. L’administration d’un médicament stabilisateur de microtubules corrige les défauts de ces cellules, démontrant le rôle de la protéine WDR47 dans la régulation de la stabilité des microtubules et dans la formation du cône de croissance.

 

Les chercheurs ont par ailleurs observé qu’en l’absence du corps calleux, les souris montrent une diminution importante de la dextérité, de la force musculaire et de la coordination de leurs membres, une hypersensibilité à la douleur ainsi qu’une hyperactivité locomotrice.

 

Une partie de la protéine WDR47 associée aux recyclages des déchets dans la cellule

Après avoir démontré le rôle majeur de WDR47 dans le développement cérébral de la souris, l’équipe de Binnaz Yalcin, en collaboration avec Sylvie Friant, Université de Strasbourg, a obtenu des résultats équivalents chez la levure. Les chercheurs ont aussi montré que lors de la surexpression de WDR47 la culture de levures ne poussait pas. Une différence liée à une petite séquence biologique de la protéine WDR47, qui a été associé chez la levure au mécanisme de recyclage des déchets indispensable au bon fonctionnement de l’organisme.

 

Ces résultats permettent de mieux comprendre les causes génétiques des troubles cognitifs associés à des malformations cérébrales et ce, en vue à long terme d’améliorer le diagnostic clinique et le traitement des patients atteints de ces maladies, que l’équipe de Binnaz Yalcin a baptisé « WDRopathies ».

 

Cette étude a été financée par l’ANR, la Fondation Jérôme Lejeune, le Labex (Université de Strasbourg) et le cercle Gutenberg.

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