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Visualisation de modifications fines du ribosome humain, un nouvel exploit pour la cryo-microscopie électronique

De gauche à droite : structure du ribosome en entier, détails de la carte obtenue par cryo-microscopie électronique à haute résolution, puis deux types de modifications caractéristiques.

Visualization of chemical modifications in the human 80S ribosome structure.

Natchiar SK(1)(2)(3)(4)(5), Myasnikov AG(1)(2)(3)(4)(5), Kratzat H(1)(2)(3)(4)(5), Hazemann I(1)(2)(3)(4)(5), Klaholz BP(1)(2)(3)(4)(5).

Nature 23 novembre 2017


15 novembre 2017

Les ribosomes jouent un rôle primordial chez les êtres vivants : ce sont les centrales de production des protéines dans tous les types de cellules. Ces grands complexes sont constitués de deux sortes de molécules : des protéines et des ARN ribosomiques (ARNr). Grâce à des études structurales, l’équipe de Bruno Klaholz à l’IGBMC a mis en évidence plus de 130 modifications chimiques des ARNr. Publiés dans la revue Nature le 15 novembre 2017, ces résultats permettent non seulement de mieux comprendre les rôles structurels et fonctionnels des modifications du ribosome humain mais ouvrent également de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement de pathologies comme le cancer ou certaines maladies génétiques dans lesquelles la synthèse des protéines est impliquée.


Véritables machines moléculaires, les ribosomes déchiffrent l’information contenue dans une copie de l’ADN, appelée ARN messager, pour synthétiser des protéines. Lors de la formation des ribosomes, des modifications chimiques surviennent à des localisations précises des ARNr. L’altération de ces modifications est parfois associée à des dérèglements de la synthèse des protéines. De plus, ces modifications dans la structure de l’ARNr semblent moduler l'activité des antibiotiques, indiquant qu’elles peuvent influencer l’interaction du ribosome avec ce type de médicaments.

 

Les modifications chimiques des ARNr sont connues depuis des dizaines d’années, particulièrement chez les microbes, mais leur observation restait difficile. Dans cette étude, l’équipe de Bruno Klaholz à l’IGBMC a déterminé la localisation et la structure tridimensionnelle de 136 modifications de différents types (méthylations, acétylations, etc.) des ARNr du ribosome humain. Les chercheurs ont ainsi dévoilé le rôle de ces modifications chimiques dans la stabilisation de la structure de l’ARNr.

 

Les chercheurs se sont plus particulièrement intéressés à la structure de trois sites où se lient des antibiotiques. Leurs observations révèlent que ces molécules sont soit en contact direct soit très proches des sites de modifications des ARNr, impliquant celles-ci dans le mécanisme d’inhibition et la spécificité de ces molécules. Par ailleurs, la présence inattendue de certaines modifications ARNr suggère que les modifications de l'ARNr chez les ribosomes humains pourraient varier entre différents types cellulaires, notamment entre les cellules normales et les cellules cancéreuses, et pourraient constituer ainsi une signature pour des états cancéreux.

 

Un résultat majeur rendu possible par la cryomicroscopie électronique, une méthode révolutionnaire d'observation des molécules couplée au traitement d’images et à la reconstruction 3D, grâce à laquelle les chercheurs ont pu construire un modèle atomique détaillé du ribosome humain. Reconnue tout récemment lors du Prix Nobel en Chimie 2017, cette technique présente le double avantage de pouvoir étudier des échantillons biologiques sans altérer leurs propriétés et permet également de travailler sur des objets dont l’orientation est figée afin d’en effectuer une reconstruction 3D. Ce travail a été mené à l’aide d’un cryo-microscope électronique à haute résolution (Titan Krios) dans le cadre des infrastructures françaises et européennes FRISBI et Instruct hébergées au Centre de Biologie Intégrative à l’IGBMC.

 

Au-delà de la cartographie au niveau atomique, la visualisation des modifications chimiques de l’ARNr fournit un aperçu sans précédent de leur implication dans la stabilité de la structure des ARNr, dans le processus de traduction ainsi que dans des maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome ouvrant la voie à la conception de nouveaux médicaments.

 

Cette étude a été soutenue par l’INCa, la Ligue, l’ANR, le CPER 2007-2013 (la Région Grand Est, l’Eurométropole de Strasbourg, le Conseil Général du Bas-Rhin, le ministère de l’éducation nationale, de l’enseignement supérieur et de la recherche), la FRM, l’Inserm, le CNRS, FRISBI et Instruct-ERIC.

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