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Une différence subtile de mode de séquestration de la protéine MBNL1 pourrait expliquer les variations symptomatiques entre les formes 1 et 2 de la dystrophie myotonique

A Gauche : images de noyaux de cellules musculaires d’un patient atteint dystrophie myotonique de type 2. L’ADN est marqué en bleu, l’ARN toxique contenant des répétitions CCUG est marqué en rouge et la protéine rbFOX1 est marquée en vert. La liaison de rbFOX1 à l’ARN CCUG conduit à un marquage jaune (chevauchement des signaux rouge et vert).

A droite, schéma représentant la compétition entre MBNL1 et rbFOX1 pour lier les ARN contenant des répétitions de motifs CCUG dans la dystrophie myotonique de type 2.

 

22 mai 2018

La dystrophie myotonique, maladie génétique rare touchant les muscles, est connue sous deux formes, dont la première présente une sévérité symptomatique plus importante. Pour chaque type, la répétition d’une séquence microsatellite à l’intérieur d’un gène spécifique est en cause, créant des agrégats d’ARNs toxiques.

Pour autant, les différences de sévérité entre les formes 1 et 2 de dystrophie myotonique restaient obscures. Dans une étude publiée le 22 mai 2018 dans la revue Nature Communications, l’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand de l’IGBMC, en collaboration avec des équipes internationales de recherche et de médecine, lèvent le voile sur les mécanismes moléculaires à l’origine des différences de sévérité entre les formes de cette maladie.

La dystrophie myotonique, aussi connue sous le nom de maladie de Steinert, est la forme adulte la plus commune de dystrophie musculaire. Les patients atteints de cette maladie d’origine génétique souffrent d’une atrophie progressive des muscles squelettiques, de troubles cardiaques et de problèmes cognitifs. Il s’agit d’une maladie invalidante pour laquelle il n’existe aucun traitement. On connait deux formes de cette maladie, la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et la dystrophie myotonique de type 2 (DM2), cette dernière étant beaucoup moins sévère pour des raisons jusqu’ici inexpliquées.

Pour chaque type, c’est la répétition d’une séquence microsatellite à l’intérieur d’un gène qui est en jeu. Celle-ci est exprimée sous forme d’ARN contenant de longues répétitions des tri-nucléotides CUG (dans le cas de la DM1) ou CCUG (DM2). Les  ARN contenant les répétitions CUG ou CCUG s’accumulent en amas qui lient et séquestrent une protéine nommée MBNL1. Or, la diminution du niveau de MBNL1 disponible entraine une altération du fonctionnement des cellules musculaires et neuronales.

 

Dans cette étude, l’équipe du Dr. Nicolas Charlet-Berguerand a observé l’implication d’une autre protéine, rbFOX1, qui lie spécifiquement les motifs ARN CCUG (associés à la  dystrophie myotonique de type 2), mais ne reconnaît pas les motifs ARN CUG (associés au type 1). De plus, les chercheurs ont montré que la protéine rbFOX1 entrait en compétition avec la protéine MBNL1 pour lier les ARN CCUG. L’arrivée de rbFOX1 délivre alors une partie des protéines MBNL1 séquestrées par les amas d’ARN CCUG toxiques. La libération de MBNL1 conduit ainsi à un meilleur fonctionnement des cellules musculaires, ce qui pourrait in fine expliquer la moindre sévérité de la dystrophie myotonique de type 2. En outre, il a été démontré que rbFOX1 est lié mais non séquestré par les ARN CCUG, il reste donc disponible pour assurer ses fonctions.

Cette découverte, réalisée sur des modèles cellulaires et animaux (drosophile), confirme le concept établi de la séquestration de MBNL1 comme cause principale des dérèglements cellulaires en jeu dans la dystrophie myotonique, ce qui permettrait d’ouvrir la voie à des recherches thérapeutiques ciblant ce mécanisme.

 

Cette étude a été financée par l’European research council (ERC), l’Inserm, l‘ANR, l’AFM et le LabEx-INRT.

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