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Vers une meilleure compréhension du rôle de l’ataxine 7 impliquée dans une maladie génétique rare

Dans une rétine immature, les photorécepteurs sont formés d’un article externe encore très cours. Dans une rétine normale, les segments externes des photorécepteurs matures sont endommagés par la lumière et doivent être continuellement reformés. Dans la rétine des patients SCA7, les segments externes ne sont pas reformés et deviennent de plus en plus petits et de moins en moins fonctionnels

4 décembre 2018

L’ataxie spinocérébelleuse de type 7 ou SCA7 est une maladie neurodégénérative héréditaire due à une expansion de polyglutamine dans la protéine appelée ataxine 7. Ce type de maladie se déclare généralement à l’âge adulte et conduit au décès des patients dix à vingt ans après les premiers symptômes. Actuellement, aucune thérapie ne permet de contrer le cours de cette maladie. Dans cette étude, l’équipe d’Yvon Trottier (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) a montré que l'ataxine 7 joue un rôle essentiel dans la morphogenèse de l'œil des vertébrés et dans la différenciation des photorécepteurs, les neurones sensibles à la lumière situés sur la rétine. Ils ont aussi observé que la perte de fonction de cette protéine pourrait contribuer au développement du colobome humain, une anomalie du développement de l’œil, qui affecte environ une naissance sur 5000. Des résultats publiés le 16 novembre 2018 dans la revue Human Molecular Genetics.

 

Les personnes atteintes d'ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) voient leur vision diminuer progressivement et inévitablement jusqu’à la cécité, avant le développement de symptômes plus sévères. En cause, une mutation dans le gène codant pour l’ataxine 7. Dans cette étude, l’équipe d’Yvon Trottier a cherché à mieux comprendre la fonction de cette protéine.

 

Afin d’inactiver le gène codant pour l’ataxine 7, les chercheurs ont utilisé des oligonucléotides antisens, qui ciblent les protéines avant qu’elles ne puissent être exprimées, ainsi que CRISPR-CAS9, une technologie permettant de modifier l’ADN. « Nous avons observé que l'inactivation de l’ataxine 7 chez le poisson zèbre entraîne la surexpression d’une voie moléculaire nommée Sonic hedgehog, décrit Yvon Trottier. Cette surexpression aboutit à une malformation caractéristique de l’œil, appelée colobome ».

En plus de cette affection du développement de l’œil, la déficience en ataxine 7 induit un mauvais développement des photorécepteurs de la rétine dans le poisson zèbre. Les photorécepteurs matures possèdent une structure unique, appelés segments externes, qui leur permettent de capter la lumière. « Lorsque l’ataxine-7 est inactivée, les photorécepteurs ne peuvent plus former leurs segments externes et restent immatures », explique le chercheur. « Cette information nous aide à comprendre pourquoi les patients SCA7 perdent leur vision ». Dans une rétine normale, les segments externes des photorécepteurs matures sont continuellement endommagés par la lumière et doivent être reformés. Dans la rétine des patients SCA7, les segments externes ne sont pas reformés et deviennent de plus en plus petits et de moins en moins fonctionnels, à l’image des photorécepteurs immatures. «  Ceci nous suggère que la mutation responsable de SCA7 cause une perte de fonction de l’ataxine-7, celle-ci ne pouvant plus participer à la reformation des segments externes ».

 

Ces résultats indiquent que l’ataxine 7 joue un rôle essentiel dans le développement de l’œil, et dans la différenciation et le renouvellement des photorécepteurs. La perte de la fonction de cette protéine pourrait être impliquée dans la formation du colobome humain. Elle pourrait donc devenir une nouvelle cible stratégique pour le traitement de pathologies de l’œil.

 

Cette étude a été financée par l’ANR, la Fondation pour la recherche médicale, l’association Rétina-France, l’association Connaître les syndromes cérébelleux.

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