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Mécanismes fondamentaux et pathophysiologiques impliqués dans les ataxies

Mécanismes fondamentaux et pathophysiologiques impliqués dans les ataxies

Les ataxies héréditaires sont un ensemble disparate de troubles neurologiques gravement invalidantes causées par la dégénérescence du cervelet et/ou de la moelle épinière. La prévalence des ataxies héréditaires est estimée à 1/20 000 individus en Europe, et pourtant il n'existe pas de traitements spécifiques pour la plupart d'entre elles.
Notre recherche est axée sur la compréhension de la pathophysiologie des ataxies, la découverte de biomarqueurs pour ces maladies et le développement d'approches thérapeutiques. De plus, en étroite collaboration avec les cliniciens, nous développons de nouveaux outils de diagnostic  pour les ataxies cérébelleuses et identifions de nouveaux gènes responsables d’ataxie.
Nous nous intéressons principalement à trois ataxies héréditaires différentes : deux ataxies récessives, l'ataxie de Friedreich (AF) et l'ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2), liées à deux voies mitochondriales essentielles : respectivement la biosynthèse des centres fer-soufre (ICS) et la biosynthèse de la coenzyme Q10 (CoQ10) ; une ataxie spinocérébelleuse dominante, SCA7, représentative des maladies de la polyglutamine (polyQ), liée à la régulation transcriptionnelle. L'AF et le SCA7 appartiennent à la famille des maladies à expansion trinucléotidiques, qui sont causés par des mutations dynamiques causant une instabilité (expansion/contraction) dans la lignée germinale et dans les cellules somatiques.
 
L'ataxie de Friedreich (AF), l'ataxie héréditaire la plus courante, est caractérisée par une ataxie sensitive et spinocérébelleuse progressive associée à une cardiomyopathie hypertrophique. La mutation majeure est une expansion GAA dans le premier intron du gène FXN. Dans l’AF, l'expansion GAA conduit à l'hétérochromatinisation du locus, ce qui entraîne une diminution drastique de la transcription du FXN. La maladie résulte de la perte de fonction de frataxine, une protéine mitochondriale hautement conservée impliquée dans la biogénèse de l'ISC, des cofacteurs protéiques essentiels impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires.
 
L'ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2) est caractérisée par une ataxie et une atrophie cérébelleuse et est associée à une insuffisance à l'effort. La plupart des patients présentent une légère carence en CoQ10 dans les biopsies musculaires. ARCA2 résulte de la perte de mutations fonctionnelles dans le gène ADCK3/COQ8A qui code pour une protéine mitochondriale ayant un rôle régulateur dans la biosynthèse du CoQ10.
 
L'ataxie spinocérébelleuse dominante 7 (SCA7) appartient à un groupe de troubles neurodégénératifs causés par une expansion anormale des répétitions CAG, conduisant à un polyQ toxique dans les protéines de la maladie correspondante. Ces maladies comprennent la maladie de Huntington et 5 autres types d'ataxie spinocérébelleuse (SCA1, 2, 3, 3, 6, 17). SCA7 est dû à l'expansion polyQ dans l'ataxine-7, une sous-unité du complexe co-activateur transcriptionnel SAGA. SCA7 a une caractéristique unique parmi les maladies polyQ par sa dégénérescence rétinienne.

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