Développement du système nerveux

La vitamine A et ses dérivés ont des fonctions primordiales au cours du développement embryonnaire et du cycle visuel, qui ont fait l'objet de travaux récompensés par trois prix Nobel. Les fonctions post-natales de ces molécules, notamment en tant que modulateurs de la neurotransmission, de la plasticité synaptique et de la neuroprotection, commencent à peine à être appréhendées. Nos travaux visent à caractériser les fonctions de cette vitamine et de ses dérivés actifs (acides rétinoïques), ainsi que des récepteurs nucléaires correspondants (RAR/RXR), lors du développement neural, de la régulation de cellules souches, et des pathologies liées au vieillissement. Nous étudions les fonctions de certains de ces récepteurs, et des métabolites actifs de la vitamine A, au cours de tels phénomènes. Ces travaux devraient mener à une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant à la production de types cellulaires spécifiques, et des circuits neuronaux correspondants. Nous étudions également le potentiel thérapeutique de rétinoïdes spécifiques pour certaines maladies neurologiques et psychiatriques.

Pour ces études, nous utilisons des modèles murins porteurs de mutations ciblées, et des approches basées sur le système CRISPR-Cas9 ou l'emploi de vecteurs viraux afin d'agir de façon ciblée sur des populations cellulaires. Ces modèles animaux font l'objet d'analyses phénotypiques comportementales, combinées à des approches pharmacologiques, et sont analysés sur le plan moléculaire grâce aux techniques d'analyse sur coupes (immunohistochimie, hybridation in situ...) et aux méthodes à haut débit (génomique/transcriptomique, protéomique, métabolomique). En collaboration avec des experts en chimie organique, nous mettons au point des approches novatrices qui permettront d'étudier des processus biologiques in vivo (par exemple en utilisant les réactions d'adduits "click chemistry", ou en produisant de nouveaux agonistes de RXR). Nous avons montré que la régulation de l'activité de l'acide rétinoïque dépend de l'activité hautement régulée d'enzymes de synthèse (rétinol et rétinaldéhyde déshydrogénases) et de catabolisme (enzymes CYP26).

Notre principale thématique concerne le rôle des rétinoïdes au niveau cérébral, en conditions physiologiques et pathologiques, principalement au niveau des ganglions basaux et du système dopaminergique, dont les dysfonctionnements sont à l'origine de plusieurs maladies neuropsychiatriques. Les travaux mettent à profit des modèles murins de certains défauts de développement du système nerveux, ainsi que des maladies de Parkinson et de Huntington, et de la dépression. Nous étudions également les mécanismes responsables du développement et des fonctions des cellules gliales, les modèles murins permettant de tester des approches de médecine régénérative pour la sclérose en plaques. Le but ultime étant de comprendre les mécanismes sous-tendant ces pathologies et de mettre au point des stratégies - et d'identifier des molécules - utiles pour leur prévention ou leur traitement.