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Neurobiologie des récepteurs hormonaux nucléaires

Neurobiologie des récepteurs hormonaux nucléaires

RESPONSABLE DE SOUS-GROUPE

Wojciech KREZEL

La vitamine A et ses dérivés ont des fonctions primordiales au cours du développement embryonnaire et du cycle visuel, qui ont fait l'objet de travaux récompensés par trois prix Nobel. Les fonctions post-natales de ces molécules, notamment en tant que modulateurs de la neurotransmission, de la plasticité synaptique et de la neuroprotection, commencent à peine à être appréhendées. Nos travaux visent à caractériser les fonctions de cette vitamine et de ses dérivés actifs (acides rétinoïques), ainsi que des récepteurs nucléaires correspondants (RAR/RXR), lors du développement neural, de la régulation de cellules souches, et des pathologies liées au vieillissement. Concrètement, nous analysons comment certains récepteurs et enzymes de synthèse ou de métabolisme de l'acide rétinoïque contrôlent le développement et la fonction de types cellulaires et de circuits neuronaux dans le cervau.

Pour ces études, nous utilisons des modèles murins porteurs de mutations ciblées, et des approches basées sur le système CRISPR-Cas9 ou l'emploi de vecteurs viraux afin d'agir de façon ciblée sur certaines populations, qui seront analysées par des approches génomiques, protéomiques, et métabolomiques. En collaboration avec des experts en chimie organique, nous mettons au point des approches novatrices qui permettront d'étudier des processus biologiques in vivo (par exemple en utilisant les réactions d'adduits "click chemistry", ou en produisant de nouveaux agonistes de RXR). Nous avons montré que la régulation de l'activité de l'acide rétinoïque dépend de l'activité hautement régulée d'enzymes de synthèse (rétinol et rétinaldéhyde déshydrogénases) et de catabolisme (enzymes CYP26).

Notre principale thématique concerne le rôle des rétinoïdes au niveau cérébral, en conditions physiologiques et pathologiques, principalement au niveau des ganglions basaux et du système dopaminergique, dont les dysfonctionnements sont à l'origine de plusieurs maladies neuropsychiatriques. Les travaux mettent à profit des modèles murins de certains défauts de développement du système nerveux, ainsi que des maladies de Parkinson et de Huntington, et de la dépression. Le but ultime étant de comprendre les mécanismes sous-tendant ces pathologies et de mettre au point des stratégies - et d'identifier des molécules - utiles pour leur prévention ou leur traitement.

Projets en cours

Role of retinoids in development and pathophysiology of the dopaminergic system

Even subtle alterations in dopaminergic signaling may affect brain functions, and may underlie various neuropsychiatric diseases. Our ongoing projects are focused on development and functions of the dopaminergic system in basal ganglia including striatum, a brain region important for control of motor, affective and cognitive functions. The goal is to understand how discrete developmental events contribute to physiological diversity in cognitive performance, or affective susceptibility to stress, and understand the neurodevelopmental basis of neurologic diseases. We are also testing known and newly characterized retinoids for treatment of such brain disorders in relevant animal models.

 

Cell fate analyses in mouse brain : an engineered reporter gene, inserted in the mouse genome, allows lineage analysis of cells expressing a gene of interest

 

Retinoids in neurodegenerative diseases

Recent data point to beneficial effects of specific retinoids or retinoid receptors in distinct neurodegenerative diseases. We investigate mechanisms underlying such activities, focusing for example on control of mitochondrial functions and calcium signaling in rare neurodegenerative diseases including Huntington disease or MCOPS12 (microphtalmia, syndromic 12 - a rare disease for which causative mutations in RAR beta have been identified), or cell differentiation and neuroinflammation in the context of regenerative medicine in multiple sclerosis. Such studies are guided by genomic and epigenetic analyses of existing and new genetic mouse models relevant for those diseases. We have also invested in innovative techniques applied to these mouse models to obtain single cell resolution in our studies.

 

Virus-mediated deletion of RAR beta in adult mouse striatum : lower panels show absence of RAR beta protein in striatal cells, whereas a reporter EGFP gene allows to identify cells expressing the Cre gene (From Ciancia et al., 2022)

 

New tools for studies of biological processes and drug development

A recurrent challenge in modern biology is to integrate into a more global picture molecular, cellular and functional determinants of a given biological process. In collaboration with experts in synthetic, analytical and biological chemistry, we elaborate tools for multilevel studies of small bioactive molecules or circulating drugs in living organisms. The key to such approaches are rapid and irreversible chemical reactions ("click chemistry"), which can be carried out in a complex biological environment.  A prototypic example is the development of click chemistry reactions in the living organism, which we showed useful for rapid inactivation and renal elimination of a purpose-designed drug. This work paves the way for new strategies in drug design and studying of endogenous metabolic or signalling processes.

 

An example of cell-type specific chemoprobe reaction

Collaborations et réseaux

Vito Antonio BALDASSARRO, ORCID ID : 0000-0003-1020-4261, and Laura CALZA, ORCID ID : 0000-0002-4426-8477, Department of Veterinary Medical Science, Department of Pharmacy and BioTechnology, University of Bologna, Italy) – Multiple sclerosis, glial cell biology, endocrinology

François FENAILLE, ORCID ID : 0000-0001-6787-4149 , CEA, Frédéric Joliot Institute for Life Sciences, Paris, France – Analytical chemistry 

Emmanuel HAFFEN, ORCID ID : 0000-0002-4091-518X, CHU de Besançon, Université de Franche-Comté, Laboratoire de recherche Intégrative en Neuroscience & Psychologie Cognitive, Besançon, France – Psychiatry, clinical and experimental neurobiology

Angel de LERA, ORCID ID : 0000-0001-6896-9078, Universidade de Vigo, Vigo, Galicia, Spain – Chemistry of retinoids

Jacques MICHAUD, ORCID ID : 0000-0002-9912-0293, CHU Sainte-Justine Research Center, Department of Pediatrics, Department of Neurosciences, Université de Montréal, Québec, Canada – Clinical and experimental studies of neurodevelopmental diseases, rare diseases

Shin-Ichi MURAMATSU, ORCID ID : 0000-0002-3185-7790, Jichi Medical University, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo – Gene therapy using viral vectors, dopamine signaling, Parkinson disease

Olivier POCH, ORCID ID : 0000-0002-7134-3217, Complex Systems and Translational Bioinformatics, iCUBE, University of Strasbourg, France – Bioinformatics & big data

Natacha ROCHEL-GUIBERTEAU, ORCID ID : 0000-0002-3573-5889, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg, France – Structural biology of nuclear hormone receptors

Verdon TAYLOR, ORCID ID : 0000-0003-3497-5976, University of Basel, Department of Biomedicine, Basel, Switzerland – Neurodevelopmental and neurodegenerative diseases, human iPSCs

Alain WAGNER, ORCID ID : 0000-0003-3125-601X, University of Strasbourg, Laboratory of Design and Application of Bioactive Molecules, Strasbourg, France – Design of bioactive molecules, chemical synthesis

Julianne WINKELMAN, ORCID ID : 0000-0003-2667-9691, Helmholtz Zentrum München, Institute of Neurogenomics, Neuherberg, Germany – Clinical and experimental research on neurologic diseases, neurogenetics


Offres d'emploi

Prix/Distinctions

Wojciech Krezel a été nommé "USIAS Fellow" par l'Institut d'Etudes Avancées de l'Université de Strasbourg (2018)

Anna Podlesny, étudiante (PhD), a obtenu la “Diamond Grant” du Ministère Polonais de l'Education (2013)

Ressources

"Cure MPOCS12": association bénévole pour l’amélioration de la vie des enfants  touchés par le syndrome MCOPS12, impliquant des mutations de RAR beta

Financements et partenaires

* Financements/contrats en cours :

Agence Nationale de la Recherche (ANR) : projet "ROLinMAP" (Novel bioorthogonal chemistry approaches to decipher retinol signaling pathways)

Réseau Européen (ERA-Net) : "RAinRARE" (Retinoid signaling and rare diseases)

Institut d'études avancées de l'Université de  Strasbourg (Financement "USIAS Fellow")

Fondation pour l'aide à la recherche sur la sclérose en plaques (ARSEP)

 

* Précédents contrats de recherche : ANR, Union Européenne (ERA-Net), Université de Strasbourg, diverses fondations (Fondation pour la Recherche Médicale, Fondation de France, France Parkinson, etc)

 

* Diverses allocations ou bourses de thèse ont été obtenues par nos étudiants (Allocations ministérielles/Ecole Doctorale, IGBMC PhD program, Ecole Universitaire de Recherche IMCBio , Fondations/bourses pour 4ème année de thèse, bourses internationales en cotutelle, etc)