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EXD2, une nouvelle protéine impliquée dans la réponse transcriptionelle au stress génotoxique

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Pour maintenir son intégrité lors d’une attaque génotoxique, notre génome stoppe la transcription le temps d’éliminer les dangers et réparer l’ADN. Les mécanismes de la reprise de l’activité transcriptionnelle ne sont pas bien identifiés. Dans un article publié dans la revue Nature Communications, les scientifiques mettent en évidence le rôle essentiel de l’exonucléase EXD2 dans le retour de l’expression des gènes suite à une attaque. Cette étude met en lumière le système moléculaire complexe régulant des fonctions cellulaires essentielles comme l’expression des gènes lorsque la stabilité du génome est compromise.

Nos cellules sont régulièrement exposées à des attaques génotoxiques endogènes et exogènes qui induisent des dommages dans la molécule d'ADN. L'identification de plusieurs mécanismes de protection contre ces stress génotoxique souligne l'importance du maintien de l'intégrité du génome pour assurer de faibles fréquences de mutation et éviter l’apparition de maladies comme le cancer.

Pour protéger l'intégrité de l'expression des gènes en cas d'attaque génotoxique, les cellules subissent en particulier une réponse transcriptionelle au stress qui comprend une première étape d’inhibition globale de la transcription suivie d'un redémarrage lorsque les dommages de l’ADN sont éliminés et qu’un retour à la normale est possible. Malgré les progrès récents dans notre compréhension de la réponse au stress transcriptionnel, les acteurs et les mécanismes responsables du redémarrage de la transcription après la réparation de l'ADN restent largement méconnus.

Dans cette étude, les chercheurs montrent  que l’exonucléase EXD2 est essentielle pour le retour de la transcription après une attaque génotoxique. Les cellules dépourvues d'EXD2 ou exprimant une version de l'enzyme sans activité exonucléase sont incapables de restaurer la transcription après une attaque génotoxique, comme une irradiation UV, ce qui entraîne la mort cellulaire. Sur le plan mécanique, une irradiation UV provoque la re-localisation d'EXD2 des mitochondries vers le noyau cellulaire et sa translocation vers la chromatine. Là, EXD2 va interagir transitoirement avec l’ARN Polymérase II afin de dégrader l’ARN messager synthétisé au moment de l’attaque génotoxique ce qui va permettre à l’ARN Polymérase de repartir en élongation et de synthétiser un ARN messager nouveau dans de bonnes conditions.

Ces résultats dévoilent un rôle crucial d’EXD2 dans la réponse au stress transcriptionnel et sont les premiers à montrer que le retour de l’expression des ARN messager nécessitent d’abord la dégradation des ARN synthétisés au moment de l'attaque génotoxique.

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