Pho92 lie les résidus m6A pour moduler le niveau des ARN messagers et contrôler la recombinaison méiotique
Les résidus m6A, modifications internes les plus répandues des ARN messagers (ARNm) eucaryotes, contribuent à divers processus biologiques et pathologiques de la levure à l’homme.Dans cette étude publiée dans la revue Nucleic Acids Research, les scientifiques s’intéressent à la fonction des résidus m6A. Si de nombreux sites m6A ont été catalogués, leurs rôles restent généralement inconnus. Pour aborder ce problème, les chercheurs ont étudié la protéine Pho92 de la levure connue pour reconnaître les résidus m6A. En cartographiant les sites liés par Pho92, ils montrent que ce facteur module le niveau d’ARNm codant des facteurs de la recombinaison des gènes lors de la méiose. De manière inattendue, l’élimination d’un seul site m6A d’un transcrit-clé altère son niveau et est suffisante pour affecter l’efficacité de la méiose.
Les résidus m6A sont formés par la méthylation post-transcriptionnelle de groupe adénosine dans les ARNm. Ces modifications sont déposées de manière ciblée et approximativement une adénosine sur mille est ainsi modifiée. Les m6A contribuent à la régulation de l'expression des gènes, notamment en stimulant la dégradation des ARNm. Diverses techniques de séquençage ont identifié des milliers de sites modifiés, mais on ne sait pas quelle fraction de ces sites est fonctionnelle ni précisément comment ils agissent. Chez la levure, les m6A sont retrouvés durant la méiose et la sporulation qui constituent l’équivalent de la gamétogenèse des mammifères.
Dans cet article, les scientifiques étudient la protéine Pho92 de la levure, un facteur dont la fonction physiologique n’avait pas encore été caractérisée. Pho92, qui reconnait les sites m6A, constitue en effet un outil pour comprendre la fonction de ces derniers. Les chercheurs montrent que Pho92 est spécifiquement exprimé lors de la méiose et que son absence perturbe ce processus. Les travaux mettent en lumière qu’en l’absence de Pho92 les transcrits d’un groupe de gènes codant des facteurs de recombinaison méiotique perdurent plus longtemps que dans des cellules sauvages. En combinant le séquençage d'ARN à haut débit avec la cartographie des sites ciblés par Pho92 dans les ARNm, les chercheurs observent que ce facteur contribue à leur régulation négative au début de la première des deux divisions méiotiques. Plus particulièrement, ils montrent que la mutation de sites m6A individuels dans des ARNm-clés ciblés par Pho92 modifie le contrôle temporel de leur expression. De manière contre-intuitive, l’élimination d’un seul site m6A présent dans l’ARNm REC8 codant pour un facteur essentiel de la recombinaison méiotique est suffisant pour retarder la méiose. En l’absence de m6A, Pho92 ne présente aucune liaison significative aux ARNm indiquant ainsi que sa fonction dépend entièrement de cette modification.
Cette étude, décrite comme un « Breakthrough » par l’éditeur, apporte une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les modifications des ARNm contrôlent leur expression. Certaines des informations obtenues pourront être transposée chez les mammifères et les plantes où des facteurs homologues à Pho92 sont présents. Ces résultats pourraient ainsi contribuer à accroitre notre compréhension de la biologie des cellules germinales ainsi qu’à une explication de certains défauts de fertilité causés par l’altération de protéines de lecture du m6A.