Un nouveau lien entre les fibroblastes associés aux cancers et la résistance à l’immunothérapie dans le cancer du rein à cellules claires
L’immunothérapie constitue le traitement de première ligne des patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires métastatique (ccRCC). Malgré une réponse favorable pour un sous-groupe de patients, d'autres présentent une progression d’emblée à ces traitements. Dans une étude publiée dans la revue Cancer Research, l'équipe du Professeur Gabriel Maalouf et d'Irwin Davidson ont mis en évidence la contribution déterminante dans la résistance à l’immunothérapie d’une population spécialisée de fibroblastes associés au cancer, appelée myofibroblastes.
Les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC) sont les cancers du rein les plus fréquents, représentant 75 % de l'ensemble des cas, avec environ 315 000 nouveaux patients par an dans le monde. L’immunothérapie constitue le traitement de première ligne des ccRCCs de stade avancé. Cependant, une proportion importante de patients présente une résistance primaire à l’immunothérapie avec un échappement tumoral. Les chercheurs ont donc analysé la composition des tumeurs ccRCCs et de leur microenvironnement afin de comprendre comment les différentes populations cellulaires contribuent à la résistance à l’immunothérapie.
Les chercheurs ont utilisé la transcriptomique à l’échelle de la cellule unique pour établir le profil d’expression des gènes de 56 421 cellules à partir des ccRCCs de patients ainsi que des tissus normaux adjacents. Cette approche a permis l’identification d’au moins 46 populations de cellules différentes, dont au moins 5 types de cellules tumorales formant un gradient allant du programme épithélial au mésenchymateux. Parmi ces différentes populations, il existe une forte association entre les cellules tumorales mésenchymateuses et une population spécialisée de fibroblastes associés au cancer, appelée myofibroblastes. Des expériences de transcriptomique spatial permettant de localiser les différentes populations de cellules au sein des tumeurs ont montré que les myofibroblastes et les cellules tumorales mésenchymateuses se localisent souvent ensemble au niveau du front d’invasion tumoral à l’interface avec le tissu normal. De plus, à partir des données d’un essai clinique national appelé BIONNIK, les chercheurs ont montré que la présence de myofibroblastes au niveau des tumeurs était associée à la résistance des patients à l’immunothérapie et plus globalement à un mauvais pronostic.
L’utilisation de ces nouvelles technologies de transcriptomique a mis en lumière la plasticité des cellules tumorales des ccRCC et leurs interactions avec le microenvironnement de la tumeur. Les résultats montrent ainsi pour la première fois le rôle des myofibroblastes dans l’agressivité des cancers du rein à cellules claires et les identifient comme des acteurs clés dans la modulation de la réponse à l’immunothérapie. Ces nouvelles connaissances devraient permettre de mieux identifier les patients qui pourront présenter une résistance à l’immunothérapie et ainsi permettre de personnaliser leur traitement.
Modèle pour l’organisation des ccRCC montrant la présence des myofibroblastes (myCAFs) et les cellules ccRCC mésenchymateuses (ccRCC.mes) à l’interface entre la tumeur et le tissu normal constitué principalement par des tubules proximaux droits (PST). Les myofibroblastes et les ccRCC.mes sont également enrichis dans les métastases. Ainsi, les myofibroblastes contribuent à la fois à l’invasion du tissu normal et à la résistance à l’immunothérapie.
Image créée avec BioRender.
Crédits : Alexandra Helleux, IGBMC Illkirch