Découverte d’un nouvel axe immunotolérogène cutané dans les contextes d’inflammation et de cancer.

| 30/01/2026

Dans cette étude récemment publiée dans la revue Nature Immunology, l’équipe de Mei Li a décrit un axe immunorégulateur jusqu’alors inconnu, dans lequel la cytokine TSLP, dérivée des cellules épithéliales, agit sur un sous-type spécifique de cellules dendritiques pour favoriser la génération de lymphocytes T régulateurs, tant dans les contextes inflammatoires que tumoraux.

La TSLP active des tDC2, dérivées de cellules dendritiques transitionnelles, qui maturent dans la peau ou la tumeur, puis migrent vers les ganglions lymphatiques drainants pour favoriser la différenciation de lymphocytes T régulateurs effecteurs (eTreg) GATA3⁺. Ces eTreg expriment OX40, ST2, CCR8, CTLA-4, CD44, ICOS et produisent de l’IL-10, assurant une forte suppression immunitaire. Les tDC2 activées par la TSLP portent CD24, CD8α et Thy1 à leur surface et augmentent l’expression d’OX40L, nécessaire pour induire les eTreg. Elles montrent aussi une forte expression des molécules de traitement et de présentation de l’antigène, ainsi qu’un profil tolérogène. Chez l’homme, cet axe est soutenu par la surexpression de TSLP dans certains cancers cutanés et par l’existence de cellules similaires aux tDC2 parmi les DC LAMP3hi activées, riches en OX40L. Enfin, la TSLP agit aussi sur une autre population de DC pour générer des lymphocytes Th2 GATA3⁺ produisant IL-4 et IL-13 et induisant une inflammation de type 2, indépendamment d’OX40L. L’identité exacte de ces DC reste à déterminer.

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) FOXP3⁺ sont indispensables au maintien de la tolérance périphérique et à la suppression des réponses immunitaires, mais les mécanismes qui gouvernent leur génération et leur expansion demeurent encore imparfaitement compris. Nous avons précédemment montré que la cytokine épithéliale thymic stromal lymphopoietin (TSLP) favorise la différenciation de Treg effecteurs (eTreg) GATA3⁺ via les cellules dendritiques (DC), contribuant ainsi à l’établissement d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur dans le mélanome cutané. Toutefois, l’identité du sous-type de DC tolérogènes responsable de cet effet restait inconnue.
Dans cette étude, nous avons exploité un modèle murin établi d’inflammation cutanée dans lequel l’application topique de MC903 induit l’expression de TSLP, nous permettant de disséquer l’axe TSLP–DC–eTreg. En combinant des approches génétiques avancées chez la souris avec la transcriptomique unicellulaire, le traçage de lignée, le phénotypage de surface et des essais fonctionnels, nous identifions un sous-type spécifique de DC2 migratrices dérivées de cellules dendritiques transitionnelles (tDC2) comme médiateur clé de la différenciation des eTreg induite par TSLP. Nous montrons en outre que la fonction tolérogène de ces tDC2 dépend du signal OX40L, révélant ainsi un axe immunorégulateur jusqu’alors non reconnu, opérant à la fois dans les contextes inflammatoires et tumoraux, et conservé chez l’homme.
Dans leur ensemble, nos résultats définissent un nouvel axe tolérogène et suggèrent que le ciblage de la voie TSLP–tDC2–eTreg pourrait ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour contrer l’échappement immunitaire tumoral ou limiter l’inflammation pathologique.

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