FRISBI ReNaFoBis webinar, jeudi 17 octobre à 13h

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Résumé : Le Bemnifosbuvir (AT-527) est un analogue de la guanosine actuellement en phase III d'essais cliniques contre le SARS-CoV-2 et en phase II (avec le Ruzasvir) contre le VHC. Cet analogue de nucléotide purique (NA) est modifié à trois positions par rapport à ses homologues nucléotidiques naturels : la purine N6, le ribose 2', et le phosphate 5'.

Ici, nous montrons que cet analogue nécessite un ensemble minimal de cinq enzymes, à savoir l'estérase CatA/CES1, HINT1, ADALP1, GUK1, et NDPK, pour être activé sous sa forme commune active triphosphate **AT-9010**, selon un ordre obligatoire de réactions avant de cibler le principal composant du complexe de réplication du SARS-CoV-2. L'AT-9010 inhibe les enzymes virales essentielles, ce qui explique sa puissance antivirale à large spectre. Les tests enzymatiques, combinés aux données structurelles à résolution atomique, révèlent une désamination de la purine N6 compatible avec l'activation métabolique par l'enzyme humaine **ADALP1**. Les structures cristallines des enzymes humaines **HINT1**, **ADALP1**, **GUK1** et **NDPK**, respectivement à des résolutions de 2,09, 2,44, 1,76 et 1,9 Å, avec les précurseurs correspondants de l'AT-9010, complètent la voie d'activation en cinq étapes du médicament Bemnifosbuvir, administré par voie orale, jusqu'à l'AT-9010. Cela met en lumière les contacts clés entre le médicament et les protéines le long de la voie d'activation ainsi que des positions chimiques pouvant faire l'objet de modifications supplémentaires sur le nucléotide purique.

Notre travail fournit un cadre structurel et fonctionnel pour intégrer la conception d'analogues de nucléotides antiviraux, depuis la biodisponibilité du médicament et son activation métabolique jusqu'à sa puissance antivirale.

Référence :
Chazot A, Zimberger C, Feracci M, Moussa A, Good S, Sommadossi JP, Alvarez K, Ferron F, Canard B. La cascade d'activation du Bemnifosbuvir, antiviral à large spectre, caractérisée à résolution atomique. PLoS Biol. 2024 Aug 27;22(8):e3002743. doi: 10.1371/journal.pbio.3002743.