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La drosophile permet de découvrir une nouvelle cascade transcriptionnelle qui combat l’inflammation et qui est conservée dans l’evolution

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Dans une étude publiée dans le journal Cell Reports, les scientifiques de l’IGBMC découvre une cascade transcriptionnelle anti-inflammatoire conservée dans l’évolution depuis la drosophile jusqu’à l’homme. Le manque du facteur de transcription Gcm porte à une réponse accrue dans des états inflammatoires chroniques tels que le vieillissement ainsi que dans des états inflammatoires aigues, tels que chez les patients affectés par la sclérose multiple. Ce travail a été mené en collaboration avec une équipe de l’ICM (Paris).

La réponse immunitaire innée est un processus ancestral qui peut induire des états pro- et anti-inflammatoires. Une réponse adéquate à l’inflammation est fondamentale car elle permet à l’organisme de réagir aux insultes de manière appropriée, ni trop ni trop peu, tout déséquilibre étant nuisible. Une inflammation chronique est typique par ailleurs au vieillissement, et un état inflammatoire est associé à de nombreuses pathologies humaines, des maladies neurodégénératives jusqu’au cancer. Un des défis majeurs porte maintenant sur l’identification de cascades transcriptionnelles qui modulent l’expression simultanées de plusieurs gènes effecteurs, régulant ainsi l’intensité de la réponse à l’inflammation.


Par cette étude, les scientifiques ont identifié une cascade anti-inflammatoire conservée dans l’évolution. Ils démontrent que, chez la drosophile, l’expression du facteur de transcription Gcm/Glide est induite dans des cellules immunitaires après un challenge aigu et aussi dans des cellules étroitement associées au cerveau âgé (état inflammatoire chronique). De même, ils montrent que l’expression du gène orthologue murin mGcm2 est spécifiquement induite dans la microglie, qui constituent la population de macrophages résident du système nerveux. Ces cellules sont étroitement liées aux pathologies neurodéveloppementales, cognitives et neurodégénératives ainsi qu’au tumeurs du système nerveux. En accord avec le rôle anti-inflammatoire montré chez la drosophile, chez les souris défectueuses pour mGcm2 la microglie âgée se trouve dans un état inflammatoire. De plus, lorsque ces souris mutantes sont soumises à un challenge inflammatoire aigue comme l’injection dans la moelle épinière de lysophosphatidylcholine (LPC), elles montent une réaction inflammatoire beaucoup plus importantes que les animaux contrôle et l’expression de mGcm2 est induite dans la lésion. Enfin, chez les patients affectés par la maladie inflammatoire et démyelinisante appelée sclérose multiple, on observe l’expression du facteur de transcription hGCM2 et ce, spécifiquement dans les régions dans lesquelles l’inflammation est en cours, les plaques actives.


Cette étude a une dimension multidisciplinaire, aves l’utilisation de modèles vertébrés et invertébrés ainsi que de matériel port-mortem humain. Ce travail d’intérêt en biologie fondamentale et de l’évolution apporte aussi une contribution originale en recherche médicale sur un processus à présent encore peu compris. L’identification d’un facteur de transcription à action anti-inflammatoire montre l’importance des modèles animaux simples, dans lesquels l’outils génétique est très sophistiqué. Ce travail permet maintenant de comprendre comment fonctionne la cascade Gcm et d’envisager des cribles pour identifier de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique. Celles-ci pourront ensuite être testées chez des modèles mammifères plus proches de l’être humain, dans le respect de la règle européenne des trois R  (Replacement, Reduction, Refinement).

 

Chez les patients affectés par la maladie démyelinisante et inflammatoire appelée sclérose multiple, l’expression du facteur de transcription hGCM2 est spécifiquement induite dans les plaques actives, là où la réponse inflammatoire est présente. Chez les souris âgées qui sont défectueuses pour le facteur orthologue mGcm2 spécifiquement dans les macrophages du cerveaux appelés microglie, ces cellules se trouve dans un état inflammatoire. Chez la drosophile, les larves infestées par une guêpe parasitoïde induit une réponse inflammatoire impliquant la prolifération des cellules immunitaires qui forment des masses dites mélanotiques. Chez les animaux défectueux pour le facteur Gcm/Glide, la réponse inflammatoire est accrue par rapport à ce qui est observé chez les animaux contrôle (plus de masses mélanotiques), alors que chez les animaux dans lesquels on surexprime ce facteur, la réponse est moins forte (moins de masses mélanotiques).