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Régulation transcriptionnelle de la neurogénèse et de l'hématopoièse

Régulation transcriptionnelle de la neurogénèse et de l'hématopoièse

L'une des questions les plus fascinantes de la biologie moderne est de comprendre comment nous interagissons et réagissons à l'environnement. Les systèmes nerveux et immunitaire sont des acteurs clés de ce processus et interagissent l'un avec l'autre. Des défauts dans leur formation, leur fonctionnement ou leur interaction sont à l'origine de pathologies humaines graves aussi diverses que le cancer, le retard mental, la neurodégénérescence et les maladies auto-immunes.

Notre objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent la biologie des cellules gliales et des macrophages, en utilisant le modèle de la drosophile pour réaliser des études in vivo. Les cellules gliales représentent la deuxième population majeure du système nerveux et se différencient à partir de cellules souches neurales qui produisent également des neurones. Ces cellules à fort potentiel migratoire remplissent de multiples fonctions qui permettent le développement, l'activité et la survie des neurones. Chez la drosophile, elles agissent également comme la microglie, cellules immunitaires des vertébrés qui migrent dans le système nerveux en développement et deviennent les macrophages résidents. Les hémocytes (ou macrophages) représentent les cellules immunitaires en dehors du système nerveux et constituent des acteurs majeurs de l'immunité innée de la drosophile.

Les avantages de l'utilisation de ce petit animal sont multiples. Les principales voies sont conservées au cours de l'évolution, ce qui permet de l'utiliser pour modéliser des pathologies humaines. De plus, la drosophile est plus simple que les organismes supérieurs, avec un génome réduit et bien annoté, une organisation plus simple, y compris l'absence d'immunité adaptative, et des données publiques disponibles sur l'immunité innée.

Nous avons identifié un facteur de transcription commun, Glide/Gcm, qui contrôle la gliogenèse et l'hématopoïèse par le biais d'un réseau moléculaire sophistiqué et implique des processus épigénétiques. Gcm contrôle par ailleurs la réponse aux défis inflammatoires aigus et chroniques, ce qui suggère un rôle ancestral de ce facteur dans l'immunité. Soulignant encore le lien entre le système nerveux et le système immunitaire, le rôle anti-inflammatoire de Gcm est conservé dans la microglie, des cellules immunitaires de vertébré qui migrent dans le système nerveux en développement et deviennent les macrophages résidents. Enfin, nous avons effectué des analyses in vivo pour suivre la migration collective des cellules gliales chez l'animal entier et nous avons découvert les mécanismes qui la contrôlent.

Exploitant les récentes avancées technologiques, nous combinons des essais à haut débit et des analyses in vivo pour obtenir une vision intégrée des processus cellulaires et des interactions inter-tissulaires qui se produisent au cours du développement et de la physiologie. L'une des découvertes les plus passionnantes issue des analyses de cellules uniques est la grande hétérogénéité présente dans chaque type de cellule. L'un des défis actuels consiste à comprendre dans quelle mesure cette hétérogénéité dépend du lignage ou des processus de régulation, car cela permettra de comprendre l'impact des signaux génétiques et épigénétiques sur l'identité et la fonction des cellules.

De par leur potentiel migratoire, et en lien avec leur hétérogénéité et plasticité, les hémocytes constituent des plaques tournantes de signalisation contribuant à l'homéostasie, un rôle qui va bien au-delà de l'immunité. Chez les vertébrés, leurs orthologues s'engagent dans des interactions mal comprises avec les tissus et organes périphériques, en condition physiologique et pathologique, ce qui en fait des cibles thérapeutiques potentielles.

Nous nous concentrons actuellement sur les axes suivants :

  • Les cascades moléculaires/épigénétiques des cellules immunitaires présentes à l'intérieur et à l'extérieur du système nerveux.
  • La nature de l'hétérogénéité des cellules immunitaires
  • Le rôle de ces cellules et leur interaction avec les tissus résidents dans des conditions homéostatiques et après challenge (métabolique, immunitaire, inflammatoire..).

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