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Expression et réparation du génome

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Expression et réparation du génome

La transcription, l’une des étapes clés de l’expression génique en réponse à divers stimuli de l’organisme, tels que le stress ou les hormones, exige une combinaison de facteurs. L’action néfaste d'agents chimiques ou physiques qui provoquent des lésions dans l’ADN perturbe l'expression des gènes. Si ces lésions ne sont pas éliminées par des systèmes de réparation efficaces, elles seront à l’origine de mutations pouvant mener au cancer ou accentuer le vieillissement. TFIIH, un complexe composé de dix sous-unités, joue un rôle clé à la fois dans la transcription des gènes et dans leur réparation. Des mutations de certaines des sous-unités du TFIIH sont à l’origine de trois maladies génétiques, le xeroderma pigmentosum (XP), la trichotyodystrophie (TTD) et le syndrome de Cockayne (CS), dont le phénotype résulte de défauts à la fois de réparation de l’ADN et d’expression génique. Les patients XP développent des mélanomes très tôt au cours de la vie alors que les patients TTD et CS vieillissent prématurément. Avec l’aide de la biochimie, de la génétique et de la biologie cellulaire, nous étudions les mécanismes de vieillissement et de cancer dans divers systèmes cellulaires et modèles animaux déficients en réparation et transcription de l’ADN. Nous développons également un axe de recherche sur le mélanome visant en particulier à établir de nouvelles solutions thérapeutiques contre ce cancer.

Projets en cours

Notre objectif est d'améliorer notre compréhension des mécanismes qui régulent l'expression des gènes codant pour des protéines au niveau transcriptionnel et leur maintien de leur intégrité. La quantité grandissante de données montre que l'expression et le maintien de l'intégrité de l'information génétique sont intimement liés. Des erreurs dans chacun de ces mécanismes cellulaires cruciaux entraînent des maladies somatiques ou héréditaires comme le cancer, mais sont également impliquées dans des mécanismes naturels comme le vieillissement.
Notre équipe tente de répondre aux questions suivantes :

  • Comment les facteurs de réparation et de transcription participent-ils à la transactivation de gènes spécifiques?
  • Comment la transcription est-elle liée à la réparation de l'ADN?
  • Comment les mutations trouvées dans des maladies génétiques ont elles une incidence sur le programme transcriptionnel d'une cellule spécifique à l'origine de maladies somatiques comme le cancer ou les dysfonctionnements hormonaux?
  • Comment l'efficacité de la suppression des lésions de l'ADN joue-t-elle un rôle dans le traitement du cancer ou dans le veillissement?
  • Peut on cibler l’expression ou la réparation de l’ADN afin d’éliminer les cellules cancéreuses ?
  • Quelles sont les deregulations transcriptionelles qui prédominent dans les cellules cancéreuses ?

Collaborations et réseaux

  • Dr. Davidson, IGBMC
  • Dr. Ali Hamiche, IGBMC
  • Pr J. Kraemer, National Cancer Institute, Bethesda, USA
  • Pr. M. Zurita, Universidad Nacional Autónoma de México, Cuernavaca, Mexico
  • Dr. J. Svestrup, Clare Hall Laboratories, Cancer Research UK London Research Institute, UK
  • Dr. P. Brousset, Université Paul-Sabatier, Toulouse, France

Financements et partenaires

ANR

Fondation ARC

INCA

Labélisation Ligue contre le Cancer

PharmaMar company 

Prix/Distinctions

  • Prix scientifique - Comité Alsace de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) - 2014
  • Prix Olga Sain - La ligue contre le cancer - 2013
  • Grand Prix - Fondation pour la recherche médicale (FRM) - 2012
  • Prix Henry et Mary-Jane Mitjaville - Académie Nationale de Médecine - 2009
  • Prix Duquesne - Ligue Nationale contre le Cancer de Paris - 2009
  • Prix Charles-Louis de Saulses de Freycinet - Institut de France de l'Académie des Sciences - 2008
  • ERC Advanced grant - European Research Council (ERC) - 2008
  • Membre de l'Académie des sciences - Académie des sciences - 2006
  • Chevalier de la Légion d’Honneur - Etat français - 2006
  • Grand Prix - Inserm - 2004
  • Prix AGF/Athena - Institut de France de l'Académie des Sciences - 2002
  • Prix Descartes - European Economic Community - 2000
  • Membre de l'organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO) - European Molecular Biology Organization (EMBO) - 1998
  • Prix Européen Jeanne Loubaresse - Institut Curie - 1997
  • Chevalier de l'Ordre National du Mérite - Etat français - 1996
  • Prix Tartois - Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) - 1996

 

 

 

 

 

 

 

Ressources

Selected publications

2021

Berico P, Cigrang M, Braun C, Davidson G, Sandoz J, Legras S, Peyresaubes F, Gene Robles C, Egly J, Compe E, Davidson I, Coin F* (2021) CDK7 and MITF repress a transcription program involved in survival and drug tolerance in melanoma. EMBO Reports Sep 6;22(9):e51683. doi:10.15252/embr. 202051683. 

* Corresponding author and lead contact

 

2020

Gsell C, Richly H, Coin, F, Naegeli H. (2020). A chromatin scaffold for DNA damage recognition. How histone methyltransferase prime nucleosomes for repair of ultra-violets induced DNA lesions. NAR. Feb 28;48(4):1652-1668. doi: 10.1093/nar/gkz1229. Review

 

Epanchintsev, A., Rauschendorf, M.A., Costanzo, F., Calmels, N., Obringer, C., Sarasin, A., Coin, F., Laugel, V., and Egly, J.M. (2020). Defective transcription of ATF3 responsive genes, a marker for Cockayne Syndrome. Scientific Reports 10, 1105. doi: 10.1038/s41598-020-57999-4

 

2019

Semer, M., Bidon, B. Larnicol, A., Caliskan G., Catez, P., Egly, JM., Coin, F*., and Le May N. DNA repair complex licenses acetylation of H2A.Z.1 by KAT2A during transcription. Nature Chemical Biology. 2019. 15, 992-1000. DOI: 10.1038/s41589-019-0354-y

* Corresponding author and lead contact

 

Le May, N., and Coin, F*. (2019). Activation of P-TEFb by RBM7: To Live or Let Die. Molecular Cell, 74, 223-224. Review

* Corresponding author

 

Genes Robles, C.M., and Coin, F*. (2019). Conducting the CTD orchestra. Nature Chemical Biology 15, 97-98. Review

* Corresponding author

 

Compe, E., Genes, C. M., Braun, C., Coin, F. & Egly, J. M. TFIIE orchestrates the recruitment of the TFIIH kinase module at promoter before release during transcription. Nat Commun. 2019 May 7;10(1):2084. doi: 10.1038/s41467-019-10131-1.

 

Sandoz J., Nagy Z., Catez Ph., Caliskan G., Gény S., Renaud JB, Concordet JP, Poterszman A., Tora L., Egly J-M, Le May N. and Coin F*. Functional interplay between T 5 FIIH and the histone acetyl transferase KAT2A regulates higher-order chromatin structure and class II gene expression. Nat Commun. 2019 Mar 20;10(1):1288. doi: 10.1038/s41467-019-09270-2

 

2018

Bidon, B., Iltis, I., Semer, M., Nagy, Z., Larnicol, A., Cribier, A., Benkirane, M., Coin, F*., Egly, J.M., and Le May, N. (2018). XPC is an RNA polymerase II cofactor recruiting ATAC to promoters by interacting with E2F1. Nat Commun. 2018 Jul 4;9(1):2610. doi: 10.1038/s41467-018-05010-0.

 

Berico, P., and Coin, F*. (2018). Is TFIIH the new Achilles heel of cancer cells? Transcription 9, 47-51.

 

2017

Alekseev, S., Nagy, Z., Sandoz, J., Weiss, A., Egly, J.M., Le May, N., and Coin, F*. (2017). Transcription without XPB Establishes a Unified Helicase-Independent Mechanism of Promoter Opening in Eukaryotic Gene Expression. Mol Cell. 2017 Feb 2;65(3):504-514.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2017.01.012.

 

Epanchintsev, A., Costanzo, F., Rauschendorf, M.A., Caputo, M., Ye, T., Donnio, L.M., Proietti-de-Santis, L., Coin, F., Laugel, V., and Egly, J.M. (2017). Cockayne's Syndrome A and B Proteins Regulate Transcription Arrest after Genotoxic Stress by Promoting ATF3 Degradation. Mol Cell. 2017 Dec 21;68(6):1054-1066.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2017.11.009. Epub 2017 Dec 7.

 

Sandoz, J., and Coin, F*. (2017). Unified promoter opening steps in eukaryotic gene expression. Oncotarget 8, 84614-84615.

 

2016

Santamaria Nunez, G., Robles, C.M., Giraudon, C., Martinez-Leal, J.F., Compe, E., Coin, F., Aviles, P., Galmarini, C.M., and Egly, J.M. (2016). Lurbinectedin Specifically Triggers the Degradation of Phosphorylated RNA Polymerase II and the Formation of DNA Breaks in Cancer Cells. Mol Cancer Ther 15, 2399-2412.

 

2015

Alekseev, S., and Coin, F*. (2015). Orchestral maneuvers at the damaged sites in nucleotide excision repair. Cellular and molecular life sciences : CMLS 72, 2177-2186.

 

Coin, F*., and Egly, J.M. (2015). Revisiting the Function of CDK7 in Transcription by Virtue of a Recently Described TFIIH Kinase Inhibitor. Mol Cell 59, 513-514.

 

2014

Alekseev, S., Ayadi, M., Brino, L., Egly, J.M., Larsen, A.K., and Coin, F*. (2014). A Small Molecule Screen Identifies an Inhibitor of DNA Repair Inducing the Degradation of TFIIH and the Chemosensitization of Tumor Cells to Platinum. Chem Biol 21, 398-407.

 

Ziani, S., Nagy, Z., Alekseev, S., Soutoglou, E., Egly, J.M., and Coin, F*. (2014). Sequential and ordered assembly of a large DNA repair complex on undamaged chromatin. The Journal of cell biology 206, 589-598.