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Rôles physiopathologiques des voies de signalisation des récepteurs nucléaires

Rôles physiopathologiques des voies de signalisation des récepteurs nucléaires

Les hormones stéroïdes (e.g. androgènes, œstrogènes, corticoïdes) et sécostéroïdes (e.g. vitamine D) jouent un rôle clé dans la coordination du développement et de l’homéostasie chez les mammifères. L’activité de chaque hormone est relayée par des protéines appartenant à la famille multigénique des récepteurs nucléaires. Le couple hormone-récepteur fonctionne comme un système de clé-serrure très sélectif qui va moduler l’expression de nombreux gènes et les activités des cellules cibles.
Les androgènes et les œstrogènes sont essentiels à la maturation sexuelle, les corticoïdes sont impliqués dans le contrôle des activités circadiennes et les effets du stress, et la vitamine D régule les niveaux de calcium sanguins. De plus, de par leurs effets sur le métabolisme, la prolifération et l’inflammation, leurs récepteurs sont des cibles thérapeutiques pour des pathologies réfractaires aux traitements actuels, telles que des maladies auto-immunes, des maladies rares ou des cancers.
L’objectif du laboratoire est de mieux comprendre les effets de ces hormones en conditions physiologiques et physiopathologiques à l’échelle de l’organisme entier. Les résultats obtenus permettront de révéler les évènements moléculaires et cellulaires qui relayent l’activité de ces hormones, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour de nombreuses pathologies dépourvues à ce jour de traitements efficaces.

Membres


Collaborateur(trice)s occasionnel(le)s

Stagiaires

Projets en cours

Stratégie générale


Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription qui relayent la signalisation hormonale en une réponse transcriptionnelle. L’activité d’environ 2/3 des 48 récepteurs nucléaires est contrôlée par des ligands (e.g. hormones stéroïdes, rétinoïdes, lipides intracellulaires), et est modulée par des corégulateurs transcriptionnels formant des complexes macromoléculaires qui activent (coactivateurs) ou répriment (corépresseurs) l’expression de gènes cibles en rendant l’ADN plus ou moins accessible à la machinerie transcriptionnelle. Ces caractéristiques font de ces facteurs de transcription des cibles thérapeutiques de choix.


Les différents projets du laboratoire visent à élucider les effets des hormones stéroïdes et de la vitamine D en conditions physiologiques et physiopathologiques à l’échelle de l’organisme, grâce aux techniques de mutagenèse somatique conditionnelle (CreERT2) développées au laboratoire. En utilisant une approche de biologie intégrative combinant des analyses phénotypiques et génomiques, nous caractérisons les modifications transcriptomiques (e.g. RNA-seq) et protéomiques (e.g. spectrométrie de masse), ainsi que l’organisation de la chromatine (e.g. ChIP-seq, ATAC-seq), dans des modèles murins reproduisant des pathologies humaines. En parallèle, nous développons des outils d’analyse de cellules uniques (e.g. cytométrie en flux, single cell RNA-seq, ATAC-seq, transcriptomique spatiale) visant à déterminer et caractériser les populations cellulaires impliquées dans la pathogénèse.


Retombés et impact


Les différentes collaborations et notre réseau d’experts facilitent la validation de nos résultats sur des échantillons humains, et permettront d’améliorer la compréhension des mécanismes sous-jacents à l’homéostasie cellulaire et d’identifier de nouvelles options thérapeutiques. De plus, une meilleure compréhension des activités sélectives de ces récepteurs dans un tissu donné permettra de faciliter la conception de nouveaux agents thérapeutiques dépourvus d’effets secondaires.

Collaborations et réseaux

Collaborations

  • Pr. Arnaud Ferry, Institut de Myologie, Paris, France
  • Pr. Bernard Geny, Institut de Physiologie, Faculté de Médecine, Strasbourg, France
  • Pr. Vincent Goffin, Institut Necker Enfants Malades, Paris, France
  • Dr. Sandrine Henry, Centre d’Immunologie de Marseille, France
  • Dr. Bruno Klaholz et Dr. Isabelle Billas, IGBMC, France
  • Pr. Hervé Lang, service d’Urologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France
  • Dr. Véronique Lindner, Département de Pathologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France
  • Pr. Agnès Linglart, Service d'Endocrinologie-diabétologie pédiatrique, Assistance publique – Hôpitaux de Paris, France
  • Pr. Alain Meyer, Institut de Physiologie, Faculté de Médecine, Strasbourg, France
  • Dr. Arnaud Molin, Service de génétique, Hôpitaux Universitaire de Caen, France
  • Pr. Natalia Prevarskaya, Laboratoire de Physiologie Cellulaire, Lille, France
  • Dr. Natacha Rochel, IGBMC, France
  • Pr. Jan Tuckermann, Université d’Ulm, Allemagne

Réseaux

  • Filière OSCAR, réseau national des acteurs des maladies rares de l'os, du calcium et du cartilage
  • Cancéropôle Est

Financements et partenaires

  • Association Française contre les myopathies (AFM)
  • Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)
  • Institut National contre le Cancer (INCa)
  • Ligue Contre le Cancer
  • Agence Nationale pour la Recherche (ANR)
  • Fondation Maladies Rares

Prix/Distinctions

Daniel Metzger

  • Grand Prix René Turpin de Cancérologie / Fondation de l’Institut de France (2016)
  • Membre élu de l’EMBO (2013)
  • Membre élu de l’European Academy of Cancer Sciences (2012)
  • Médaille d’argent du CNRS (2010)
  • Grand Prix Jules Martin de l'Académie des Sciences (2007)
  • Prix Janine Courrier de l'Académie des Sciences (1999)

Post-doctorants

  • Daniela Rovito – Prix jeune chercheur OSCAR (2021)

Doctorants

  • Delphine DUTEIL - Prix de thèse - Conseil scientifique de l'Université de Strasbourg (2011)
  • Vanessa UEBERSCHLAG - Palmarès prix de thèse SBS : Prix de la Région du Grand Est - Société de Biologie de Strasbourg (2017)

Publications