Fonction du récepteur nucléaire des hormones thyroïdiennes TRα1 dans la physiopathologie des cellules souches intestinales
Fonction du récepteur nucléaire des hormones thyroïdiennes TRα1 dans la physiopathologie des cellules souches intestinales
RESPONSABLE DE SOUS-GROUPE
Notre groupe étudie les mécanismes qui régulent l’homéostasie des cellules souches (CS) de l’épithélium intestinal dans des conditions physiologiques et pathologiques. La physiologie des CS intestinales dépend d’interactions complexes entre les différents types de cellules qui constituent la niche de cellules souches et qui communiquent par le biais de voies de signalisation dont Wnt, Notch et BMP. Des preuves récentes ont incontestablement démontré que l’altération de ces voies contribue à la transformation néoplasique des cellules souches intestinales et promeut l’initiation tumorale.
Dans ce contexte, nous étudions activement les processus cellulaires et moléculaires de la transformation des CS des cryptes intestinales dans le but de développer de nouvelles stratégies à des fins thérapeutiques
Projets en cours
Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde et la stratégie thérapeutique actuelle comprend l’ablation chirurgicale et la chimiothérapie. Cependant, le cancer réapparait dans 30-50% des cas. La particularité de l’épithélium intestinal est son renouvellement continu alimenté par des cellules souches multipotentes (CS) localisées dans les cryptes, qui génèrent tous les types cellulaires différenciés. Des études récentes ont mis en évidence que les CS présentes à la base des cryptes sont les cellules à l’origine du CCR. Il est, en effet, proposé que leur transformation néoplasique soit à l’origine des cellules souches cancéreuses (CSC), connues pour soutenir la croissance tumorale, la dissémination métastatique, et être responsables des échecs thérapeutiques. En accord avec cette hypothèse, une signature moléculaire des SC s’avère être prédictive d’un risque élevé de récidive chez les patients. Elle a permis par ailleurs d’identifier une population de cellules apparentées aux cellules souches, positionnée à la base de structures tumorales similaires aux cryptes et dotée d’un potentiel d’auto-renouvellement à long terme. Comprendre les mécanismes à la base du contrôle de l’homéostasie des CS et déterminer comment leur altération contribue à la transformation néoplasique de ces cellules est nécessaire pour développer des outils diagnostiques et thérapeutiques.
Dans ce contexte, nous développons plusieurs axes de recherche complémentaires. En effet, notre équipe a montré l’implication des hormones thyroïdiennes via le récepteur nucléaire TRa1 dans la régulation de l’homéostasie des précurseurs de l’épithélium intestinal en conditions physiologiques et pathologiques, ouvrant de nouvelles perspectives dans l’étude de ce signal extrinsèque dans la physiopathologie des CS. Dans un autre axe de recherche nous avons défini l’activité de TRa1 dans la biologie des CCR et dans la formation de métastases.
Le but de nos travaux est de mieux comprendre les réseaux de régulation régissant l’homéostasie des CS et leur contribution dans la transformation néoplasique et à la progression des CCR. Le projet prend également en compte les interactions fonctionnelles entre les facteurs intrinsèques de la physiopathologie intestinale et les signaux externes comme les hormones et les chimiokines.
Publications majeurs 2018-
Yao S, Bogutac P, Giolito MV, Pontoni L, Sirakov M, Plateroti M, Fabbricino M. Nano-sized natural organic matter interacts with bisphenol A and decreases cytotoxicity to human cells. Environmental Chemistry Letters 2024, accepted 6-02-2024.
Säisä-Borreill S, Davidson G, Kleiber T, Thevenot A, Martin E, Mondot S, Blottière H, Helleux A, Mengus G, Plateroti M, Duluc I, Davidson I and Freund JN (2023) General transcription factor TAF4 antagonizes epigenetic silencing by Polycomb to maintain intestine stem cell functions. Cell Death and Differentiation 30(3):839-853.
Giolito MV, La Rosa T, Farhat D, Bodoirat S, Guardia G, Domon-Dell C, Galante P, Freund JN and Plateroti M (2022) Regulation of the THRA gene, encoding the thyroid hormone nuclear receptor TRa1, in intestinal lesions. Molecular Oncology 16(22):3975-3993.
Giolito MV and Plateroti M (2022) Thyroid hormone signaling in the intestinal stem cells and their niche. Cellular and Molecular Life Sciences, 79(9):476. Invited review article.
Perra A and Plateroti M (2022) Targeting Thyroid Hormone-Dependent Pathways in Proliferative and Degenerative Disorders. Front. Med., 08 June 2022, doi.org/10.3389/fmed.2022.944769. Editorial Special Issue.
Sirakov M and Plateroti M (2022) Thyroid Hormone Signaling and Function: News from Classical and Emerging Models. Cells. 2022 Jan 28;11(3):453. Editorial Special Issue.
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Baroni M, Yi C, Choudhary S, Lei X, Kosti A, Grieshober D, Velasco M, Qiao M, Burns S, Araujo P, DeLambre T, Young M, Plateroti M, Marco Ferreira, Hasty P and Penalva L (2021) Musashi1 contribution to glioblastoma development via regulation of a network of DNA replication, cell cycle and division genes. Cancers 13(7):1494.
Godart M, Frau C, Farhat D, Giolito MV, Jamard C, Le Nevé C, Freund JN, Penalva LO, Sirakov M and Plateroti M (2021) The murine intestinal stem cells are highly sensitive to the modulation of the T3/TRa1-dependent pathway. Development 148(8):dev194357.
Frau C, Jamard C, Gaspard G, Guardia G, Machon C, Pilati C, Le Nevé C, Laurent-Puig P, Guitton J, Galante P, Penalva L, Freund J-N, De La Fouchardiere C and Plateroti M (2021) Deciphering the role of intestinal stem cell populations in resistance to chemotherapy. Cancer Research 81(10):2730-2744.
Giolito MV, Claret L, Frau C and Plateroti M (2021) A Three-dimensional Model of Spheroids to Study Colon Cancer Stem Cells. JoVE (Journal of Visualized Experiments), 167, e61783.
Plantamura E, Dzutsev A, Chamaillard M, Djebali S, Moudombi L, Boucinha L, Grau M, Macari C, Bauché D, Dumitrescu O, Rasigade JP, Lippens S, Plateroti M, Kress E, Cesaro A, Bondu C, Rothermel U, Heikenwälder M, Lina G, Bentaher-Belaaouaj A, Marie JC, Caux C, Trinchieri G, Marvel J, Michallet MC (2018) MAVS deficiency induces gut dysbiotic microbiota conferring a pro-allergic phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A 115(41):10404-10409.
Uchuya-Castillo J, Aznar N, Frau C, Martinez P, Le Nevé C, Marisa L, Penalva L, Laurent-Puig P, Puisieux A, Scoazec JY, Samarut J, Ansieau S and Plateroti M (2018) Increased expression of the thyroid hormone nuclear receptor TRa1 characterizes intestinal tumors with high Wnt activity. Oncotarget 9: 30979-30996.
Sirakov M, Plateroti M (2018) In Vitro Approaches to Identify Thyroid Hormone Receptor-Dependent Transcriptional Response. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.) Volume: 1801: 29-38.
Samarut J, Plateroti M (2018) Thyroid Hormone Receptors: Several Players for One Hormone and Multiple Functions. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.) Volume: 1801: 1-8. Editorial.
Ducheix S, Peres C, Hardfeldht J, Frau C, Mocciaro G, Piccinin E, Lobaccaro JM, Plateroti M, Griffin JL, Ntambi J, Moschetta A (2018) Ablation of Stearoyl-CoA Deasaturase 1 in enterocytes drives intestinal inflammation and tumorigenesis that are rescued by dietary oleate. Gastroenterology, 155(5), 1524-1538.
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