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La structure quaternaire du GR met en lumière la communication allostérique inter-domaine

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Dans le cas de maladies inflammatoires ou auto-immunes, moduler l’action du récepteur des glucocorticoïdes (GR) est une stratégie thérapeutique efficace. Cependant, les effets indésirables de ces traitements sont nombreux, importants et limitent les prescriptions. Dans une étude publiée dans Nature Structural & Molecular Biology, des chercheurs de l’IGBMC et d’AstraZeneca présentent la structure multi-domaine du récepteur des glucocorticoïdes. Cette structure permet de comprendre en profondeur le mécanisme moléculaire de la signalisation du GR et pourrait fournir des indications pour la conception de la prochaine génération de médicaments.

Structure cristalline à haute résolution du récepteur des glucocorticoïdes alors qu’il est en interaction avec un agoniste et lié à son site de liaison à l'ADN. Crédits : Isabelle M.L. Billas, IGBMC

Le récepteur des glucocorticoïdes est un facteur de transcription activé par un ligand qui se lie aux hormones corticostéroïdes. Ainsi, il transduit leurs effets régulateurs sur les systèmes cardiovasculaire, immunitaire et musculo-squelettique. Dans le cadre de maladies inflammatoires et auto-immunes, les agonistes synthétiques de GR, tels que la dexaméthasone et la prednisone, sont efficaces mais provoquent des effets secondaires indésirables tels que des troubles métaboliques, une résistance à l'insuline et/ou une fonte musculaire.

Le GR est une protéine modulaire qui englobe plusieurs régions dont le domaine de liaison au ligand et le domaine de liaison à l'ADN. Pour élucider le mode de signalisation du GR, il est nécessaire d’avoir une compréhension à l’échelle moléculaire de chaque domaine et de mettre en lumière la façon dont ces domaines communiquent entre eux pour intégrer le pharmacophore de l'hormone avec les informations de la séquence d’ADN.  

Dans cette étude, issue d’une collaboration entre des chercheurs de l’IGBMC et d’AstraZeneca, les scientifiques présentent la structure multi-domaine de GR et donnent la première vue détaillée d'un complexe quaternaire de récepteurs stéroïdiens.

En explorant les mutations de l'interface dans des essais fonctionnels, les auteurs cartographient les voies de communication allostérique et apportent un éclairage sur les mécanismes amenant à des maladies liées aux mutations du récepteur. Les scientifiques apportent également une caractérisation biophysique des effets des ligands agonistes non stéroïdien velsecorat et stéroïdiens dexaméthasone et furoate de fluticasone sur la conformation du récepteur. Grâce à cela, ils mettent en évidence la communication spécifique du ligand à travers les différents domaines, connectant les événements de liaison du ligand et de l'ADN.

Ces résultats permettent de comprendre comment les modifications des récepteurs peuvent entraîner la progression de la maladie et peuvent guider la conception de futurs médicaments.

 

  • A. La structure cristalline à haute résolution (2,5 Å de résolution) du GR lié à l'ADN, le peptide activateur (jaune) et l'agoniste GR velsecorat (rose) montrent que le GR forme un dimère asymétrique sur l'ADN. Les flèches mettent en évidence les interactions entre les domaines et les voies de communication allostériques putatives.
  • B. La liaison des ligands du GR induit des réarrangements structurels spécifiques au ligand.  Le Velsecorat (Vel, magenta) et le furoate de fluticasone (FF, gris foncé) sont représentés comme liés à l'intérieur de la poche de liaison du ligand.

Crédits : Isabelle M.L. Billas, IGBMC