Myopathie myotubulaire : PI3KC2β, une cible thérapeutique prometteuse
La myopathie myotubulaire est une maladie rare d’origine génétique caractérisée par une importante faiblesse musculaire pouvant causer des difficultés respiratoires et pour laquelle aucun traitement n’existe aujourd’hui. Dans un article publié dans la revue JCI Insight, le laboratoire de Jocelyn Laporte montre que l’inhibition de l’activité de l’enzyme PI3KC2β prévient le développement de cette myopathie chez des souris atteintes. Ainsi, les scientifiques mettent en lumière une cible thérapeutique prometteuse pour traiter la myopathie myotubulaire chez les patients.
Coupe longitudinale de muscle de souris modèle de myopathie myotubulaire en microscopie électronique.
Crédit : Messaddeq N, IGBMC
Les myopathies congénitales sont des maladies génétiques rares, caractérisées par une faiblesse musculaire et par des anomalies structurales des myofibres, les fibres musculaires responsables de la contraction des muscles. La myopathie myotubulaire, liée au chromosome X, est une des formes les plus fréquentes et les plus sévères de myopathie chez l’humain. Elle résulte de mutations dans le gène MTM1, codant pour une phosphatase ciblant le lipide PtdIns3P et nommée myotubularine, une protéine requise pour le bon fonctionnement des cellules musculaires.
La myopathie myotubulaire est liée à une perte de myotubularine et à une augmentation des niveaux de PtdIns3P. Récemment, des études montrent que la perte totale de la PtdIns-3-kinase PI3KC2β améliore le phénotype d'un modèle de souris de myopathie myotubulaire.
Dans cette étude, les scientifiques s’intéressent à la nécessité, ou non, de l’activité kinase de PI3KC2β dans l’amélioration du phénotype des souris malades. Pour cela, ces derniers ont supprimé spécifiquement l’activité kinase de PI3KC2β tout en maintenant un niveau de protéine normal via une mutation ponctuelle du site actif, dans les souris modèles de la myopathie myotubulaire associée à la perte du gène MTM1. Les chercheurs montrent que la suppression de l’activité kinase de PI3KC2β permet de prévenir les défauts moteurs, l’atrophie et la faiblesse musculaire ainsi que les anomalies histologiques et ultrastructurales de la myopathie myotubulaire. Cette prévention est corrélée à la normalisation du niveau de PtdIns3P dans le muscle, elle-même corrélée à une normalisation de l’activité de la voie mTOR, une voie impliquée dans de nombreux processus cellulaires.
Les scientifiques mettent en lumière qu’une inactivation partielle de la kinase PI3KC2β, n'a permis qu'une amélioration partielle du phénotype des souris, mettant en évidence un effet dose-dépendant.
Ces résultats soutiennent le développement d'inhibiteurs spécifiques de l’activité kinase de PI3KC2β pour améliorer la myopathie myotubulaire.
Crédit : Nattarayan V, IGBMC
Coupes transversales de muscle de souris colorées à la succinate déshydrogénase. Le marquage colore les mitochondries en bleu. Le marquage est homogène dans les fibres musculaires d’un animal contrôle (à gauche), alors que les mitochondries sont anormalement accumulées au centre des fibres musculaires plus petites (flèche rouge) chez le modèle de myopathie myotubulaire (au centre, KO/WT). L’inactivation de l’activité kinase de PI3KC2β (à droite, KO/HO) permet de prévenir ces anomalies, la taille des fibres musculaires et la répartition des mitochondries sont semblables à celles observées dans des fibres musculaires d’un animal contrôle. Echelle=50µm.