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Régulation de l’expression des gènes : la structure du complexe CCR4-NOT révèle un domaine conservé d’interaction entre protéines

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Le complexe CCR4-NOT, conservé chez tous les organismes eucaryotes, est un acteur central de la régulation des gènes principalement par son activité de raccourcissement des queues poly(A) des ARN messagers qui amène ces derniers à être dégradés. Dans une étude publiée dans Cell Reports, l'équipe dirigée par Bertrand Séraphin et ses collaborateurs présentent la structure du module N-terminal du complexe CCR4-NOT humain et démontrent qu’un domaine très conservé sert de plateforme d’interaction avec de nouveaux partenaires d’intérêt.

Fabienne Mauxon, IGBMC

Le complexe CCR4-NOT est maintenant connu pour réguler l’expression des gènes en contrôlant le raccourcissement des queues poly(A) des ARN messagers (ARNm), un processus appelé déadénylation. Cette dégradation est catalysée par deux sous-unités du complexe et elle induit la dégradation des ARNm ciblés.

Le complexe CCR4-NOT humain contient 8 sous-unités, dont la plupart n’ont pas d’activité nucléase. Certaines sous-unités facilitent la déadénylation d’ARNm inefficacement traduits, ou étant associés à des micro-ARN ou liés par des protéines les déstabilisant. Cependant, parmi les sous-unités du complexe CCR4-NOT, l’organisation 3D et le rôle du module N-terminal contenant les protéines CNOT1, CNOT10 et CNOT11 restaient inconnus.

Dans cette étude, les scientifiques parviennent à mettre en lumière la structure du module N-terminal du complexe humain et révèlent sa fonction. Ils montrent le mode d’interaction entre les protéines CNOT1, CNOT10 et CNOT11. C’est une région faiblement conservée de la protéine CNOT11 qui sert de site de liaison pour CNOT10.Cette région adopte une conformation axiale étendue autour de laquelle s’enroule CNOT10, et ce dimère est alors reconnu par CNOT1. Dans cette configuration, le domaine très conservé de CNOT11 se replie comme une entité indépendante qui peut être vue comme une « antenne ». Les auteurs montrent que celle-ci sert d’interaction pour de nouveaux partenaires du complexe CCR4-NOT. Ils ont identifié entre autres GGNBP2 comme partenaire de ce domaine et déterminé son mode d’interaction avec CNOT11. GGNBP2 a été associée à différentes pathologies chez l’homme et son inactivation chez la souris conduit à la stérilité des individus mâles en bloquant la formation de sperme.

Ces observations permettent de mieux comprendre l’organisation du complexe CCR4-NOT et  de faciliter de futures études de la structure de l’ensemble de cet assemblage. Elles révèlent aussi la présence d’une « antenne » inattendue et ses interactions avec des partenaires qui permettront de mieux cerner le rôle du complexe CCR4-NOT dans la différenciation, le développement et certaines pathologies.

Le complexe CCR4-NOT joue un rôle majeur dans la régulation de l’expression des gènes en initiant la dégradation des ARN messagers par le raccourcissement de leur queue poly(A). La résolution de la structure 3D du module N-terminal de ce complexe, constitué des protéines CNOT1, CNOT10 et CNOT11, met en évidence l’existence d’une antenne conservée qui permet le recrutement de nouveaux facteurs. Un des facteurs recrutés est la protéine GGNBP2 qui est associée à des pathologies humaines et qui joue un rôle dans le développement et la spermatogénèse.