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Patrick SCHULTZ

Mon intérêt scientifique majeur est de comprendre les relations structure-fonction des complexes multi-protéines impliqués dans la régulation de la transcription, la réparation de l'ADN, et dans la modulation de la structure de la chromatine. Dans mon équipe, nous utilisons une combinaison de méthodes biochimiques, de génétique de la levure, de biologie moléculaire et de biologie structurale, en particulier la cryo-microscopie électronique à haute résolution, dont j'ai été le pionnier à l'Université de Strasbourg au début des années 90. Nous avons obtenu des informations structurales et fonctionnelles sur le facteur de transcription/réparation de l'ADN TFIIH et fourni les premiers modèles structuraux du facteur de transcription général TFIID de la levure en établissant des cartes de sous-unités des complexes. En collaboration avec I. Berger (EMBL, Grenoble), nous avons déterminé une structure à résolution de 10 Å d'un sous-complexe humain recombinant constitué d'un sous-ensemble de 5 sous-unités et présentant une symétrie double (Bieniossek et al., Nature, 2013). Nous avons démontré que la liaison de l'hétérodimère TAF8/TAF10 brise la symétrie originale de core-TFIID et analysé l'incorporation de TAF2 dans core-TFIID (Trowitzsch et al., Nature Commun, 2015). Nous avons publié le premier modèle quasi atomique de TFIID de levure, lié à un promoteur de gène (Kolesnikova et al., Nature Commun, 2018). Nous avons pu positionner les structures atomiques existantes des sous-unités, proposer un modèle pour l'organisation des sous-unités de TFIID, et identifier deux domaines d'interaction avec l'ADN du promoteur séparés par 35 pb. Ce travail a fourni de nouvelles informations sur la façon dont TFIID reconnaît et se lie aux promoteurs de gènes. Nous avons déterminé le premier modèle de SAGA révélant l'organisation modulaire du complexe en modules fonctionnels (Wu et al., Mol. Cell, 2004, Durand et al., structure, 2014). Nous avons positionné le module histone acétyl transférase (HAT) et montré qu'il est situé dans un bras flexible de SAGA. Nous avons déterminé le premier modèle par cryo-EM de SAGA et révélé l'organisation structurale de Tra1 à une résolution de 5,7 Å (Sharov et al., Nature Commu. 2017). À cette résolution, nous avons pu tracer la chaîne principale de la protéine Tra1 de 430 KDa, qui est essentielle pour signaler les événements cellulaires à la machinerie de transcription. Récemment, nous avons déterminé un modèle atomique de SAGA (Papai et al., 2020) montrant que SAGA et TFIID partagent une machinerie très similaire interagir et déposer TBP. Ce module est composé d'un octamère déformé de protéines contenant des repliements de type histones. Nous montrons comment TBP est stériquement empêché de lier l'ADN, une inhibition levée par TFIIA. Cette structure montrant à des détails atomiques le mode d'interaction de TBP avec SAGA a été citée dans plusieurs revues et a reçu la distinction des Grandes Avancées Françaises en Biologie par l'académie des sciences française. Cette expertise en transcription, biologie moléculaire et structurale des assemblages macromoléculaires impliqués dans la transcription est au cœur du projet actuel.

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