Identification du mécanisme favorisant le développement d’un cancer du rein rare particulièrement agressif
Le carcinome médullaire rénal est le troisième cancer du rein le plus fréquent chez les jeunes adultes. Résistant aux thérapies utilisées contre les autres types de cancers du rein, il n’existe pas de traitement efficace pour les formes métastatiques. Dans cet article publié dans Nature communications, l’équipe du Professeur Gabriel Malouf et d’Irwin Davidson décrit le mécanisme de transformation de ces tumeurs via la résistance à la ferroptose, un type de mort cellulaire, permettant de favoriser l’initiation du cancer. Ainsi, ils apportent des nouvelles connaissances qui pourront être exploitées pour développer de nouvelles pistes de traitement.
Le carcinome médullaire du rein est une tumeur agressive touchant principalement les jeunes adultes, l’âge médian des patients étant de 28 ans. A ce jour, il n’existe pas de thérapies efficaces dans les stades avancées.
Précédemment, l’équipe de Gabriel Malouf et d’Irwin Davidson a défini les caractéristiques moléculaires d’une large cohorte de carcinomes médullaires du rein. Ils ont démontré que la perte du gène SMARCB1 est associé à un stress réplicatif de l'ADN, conférant une vulnérabilité thérapeutique aux drogues ciblant les voies de réparation de l’ADN (Msaouel et al., 2020). Cependant, le mécanisme de transformation oncogénique et la cellule d’origine au niveau du rein ne sont pas encore identifiés.
Dans cet article, les chercheurs s’appuient sur des modèles cellulaires de carcinome médullaire du rein humain et des échantillons de patients pour disséquer la plasticité cellulaire des cellules cancéreuses. Grâce à la technique de transcriptomique à l’échelle de cellules uniques, ils proposent que ces tumeurs dérivent des cellules de la branche ascendante de l’anse de Henlé (TAL). En outre, ils ont découvert que la perte du gène SMARCB1 active un programme de résistance à la ferroptose au sein des cellules TAL, ce qui permettrait leur survie et le développement tumoral. Enfin, ils mettent en lumière que la réexpression de SMARCB1 au niveau des lignée cellulaires induit la mort cellulaire par ferroptose et que l’induction de la ferroptose par des agents pharmacologiques est une potentielle cible thérapeutique.
Ces résultats éclairent l’apparition et le développement du carcinome médullaire du rein et permettent d’ouvrir la voie vers le développement de traitements basés sur des inducteurs de la ferroptose.
Modèle pour la transformation des cellules TAL de la région médullaire du rein en cellules RMC. L’acquisition précoce de la résistance à la ferroptose permet la survie des cellules TAL dans ce milieu hypoxique rendu riche en fer libéré par les globules rouges drépanocytaires favorisant ainsi les événements mutagènes associés à la perte de SMARCB1 et l’activation du programme oncogénique régulé par MYC. Suite à la transformation les cellules RMC subissent un processus EMT dans un microenvironnement riche en macrophages et fibroblastes associés aux tumeurs favorisant leur métastase. Image créé par BioRender.
Crédit : Bujamin Vokshi, IGBMC