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LENOX, un ARN long non codant spécifique du mélanome, régule le métabolisme cellulaire et favorise la résistance aux inhibiteurs des MAP Kinases

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Les mélanomes sont constitués de multiples types cellulaires avec de propriétés prolifératives et invasive différentes. Cette hétérogénéité tumorale représente une caractéristique clé des mélanomes qui complique le développement de traitements efficaces. Dans un article publié dans la revue Cancer Research, l'équipe d'Irwin Davidson identifie un ARN long non-codant LINC00518/LENOX exprimé dans toutes les cellules de mélanome et nécessaire à leur survie et la progression tumorale. Ils montrent que les mélanomes sont dépendants de ce facteur et mettent ainsi en lumière une nouvelle cible de traitement qui pourrait permettre de dépasser l’hétérogénéité tumorale.

Le mélanome est le cancer de la peau le plus malin. Malgré l'introduction de thérapies ciblées à base d'inhibiteurs des MAP kinases (MAPKi) ou de l’immunothérapie, une fraction significative des patients est toujours considérée comme non-répondante ou développe une résistance. L'hétérogénéité du mélanome est un obstacle majeur à une thérapie efficace. De nombreux efforts ont été déployés pour comprendre les mécanismes moléculaires, tant génétiques qu'épigénétiques, à l'origine de la résistance aux MAPKi et à l’immunothérapie.

Les tumeurs de mélanome se composent d’une variété de types cellulaires caractérisées par des signatures d'expression génique spécifiques et des propriétés prolifératives, invasives et de résistance aux drogues différentes. Alors que les tumeurs naïves comprennent une grande majorité de cellules de mélanome de type mélanocytaire, les différentes thérapies entraînent l'apparition d'autres états cellulaires, notamment un état similaire aux cellules souches de la crête neurale ou un état indifférencié/mésenchymateux. Ces deux états cellulaires sont impliqués dans la maladie résiduelle minimale et l'acquisition de la résistance aux traitements. Il est donc important d’identifier des cibles communes à tous ces états cellulaires afin d’éradiquer les cellules de mélanome de façon efficace.

C’est dans ce cadre que les scientifiques ont identifié l’ARN long non-codant LENOX exprimé spécifiquement dans le mélanome et dont l’expression dans les mélanomes humains est associée à un mauvais pronostique. LENOX est essentiel à la viabilité des cellules de mélanome et au développement tumorale. Sur le plan mécanistique, LENOX interagit avec la GTPase RAP2C et promeut son interaction avec le régulateur de la fission mitochondriale DRP1. Cette interaction stimule la phosphorylation de la sérine 637 de DRP1 inhibant sa fonction et diminuant la fission mitochondriale avec comme conséquence des mitochondries plus longues et une augmentation du métabolisme oxydatif. Ainsi, LENOX agit pour optimiser la fonction mitochondriale et la capacité de survie des cellules en conditions de stress pendant le développement et la progression du mélanome. De plus, LENOX facilite la transition métabolique de la glycolyse au métabolisme oxydative et confère une résistance aux MAPKi. Par conséquent, l'inhibition de LENOX agit de façon coopérative avec les MAPKi pour éradiquer les cellules de mélanome.

Ainsi, les scientifiques montrent dans cette étude que les mélanomes sont dépendants de l’ARN long non-codant LENOX, qui optimise la fonction mitochondriale pendant le développement et la progression du mélanome. Une combinaison de l’inhibition de LENOX avec un traitement avec des MAPKi représente une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour traiter les mélanomes.

L’ARN long non-codant LENOX interagit avec la GTPase RAP2C permettant son interaction avec DRP1. Cette interaction stimule la phosphorylation de la sérine 637 de DRP1 inhibant sa fonction et diminuant la fission des mitochondries. Cette diminution de la fission permet une augmentation du métabolisme oxydatif (OXPHOS), de la survie de cellules de mélanome et d’une résistance aux traitements avec des MAPKi.