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Mécanismes physiologiques et pathologique du développement cortical

Mécanismes physiologiques et pathologique du développement cortical

Notre laboratoire cherche à découvrir de nouveaux mécanismes fondamentaux qui dictent l'acquisition du destin cellulaire et la maturation neuronale au cours du développement cortical murin.

 

Principaux intérêts

  •  Comprendre l'origine de la diversité neuronale dans le cortex en développement chez la souris.

  •  Étudier les mécanismes post-transcriptionnels qui régulent l'expression des gènes pendant la neurogenèse corticale.

  •  Étudier le rôle des protéines du cytosquelette au cours du développement cortical.

  •  Interpréter les mécanismes pathologiques liés aux troubles du développement neuronal.

  •  Comprendre la sensibilité du cerveau aux défauts des ARNt.

 

Stratégie

Afin de découvrir de nouveaux régulateurs du développement neuronal, nous nous inspirons des mutations génétiques qui ont été associées aux troubles du neurodéveloppement (TND), notamment les malformations du développement cortical, la déficience intellectuelle et l'épilepsie. Bien que l'étiologie de ces maladies ne soit pas clairement comprise, la nature des gènes mutés peut nous donner des clés quant aux principes généraux qui régissent le développement physiologique du cerveau.

Projets en cours

1. Control du destin et de l’identité neuronale au niveau de la traduction protéique

Le cortex cérébral est une structure centrale du cerveau des mammifères, caractérisée par une remarquable diversité neuronale. Etudier l'origine de cette diversité est fondamental pour comprendre comment l'architecture et les fonctions corticales émergent au cours du développement.Alors que les efforts se sont concentrés sur le contrôle transcriptionnel, des évidences pour une régulation au niveau traductionnel émergent. Nous émettons l'hypothèse que le contrôle traductionnel agit de manière combinatoire avec l'induction transcriptionnelle pour réguler les programmes d'expression génique pendant le développement cortical. Nous avons démontré un lien fonctionnel étroit entre le développement cortical et les pools d'ARN de transfert (ARNt) matures (Laguesse et al, Dev cell, 2015), le déterminant majeur de la traduction. Nous proposons donc d'étudier comment le contrôle de la traduction, par la modulation de la disponibilité des ARNt matures compétents pour la traduction, ajuste les programmes d'expression génique pendant la progression du lignage neuronal, régulant ainsi la diversité neuronale. L'étude de cette question encore inexplorée devrait permettre d'élucider un niveau jusqu'ici non reconnu de la détermination de l'identité du destin neuronal dans le cortex cérébral.

 

Nous combinons le séquençage des ARNm, des ARNt et des ARNm activement traduits par les ribosome (Ribo-seq) et la manipulation des gènes in vivo dans le cortex embryonnaire de la souris pour i) découvrir les programmes traductionnels spécifiques qui influencent la progression du lignage neuronal ; ii) déterminer comment les répertoires d'ARNt (tant au niveau transcriptionnel que post-transcriptionnel, i.e la modification des ARNt) sont régulés, et iii) valider l'importance fonctionnelle de la fluctuation du contenu en ARNt matures au cours du développement cortical.

 

 

2. Régulation de la dynamique intracellulaire au cours du développement cortical

 

La formation du système nerveux nécessite des des cytosquelettes de microtubules (MTs) et d'actine fonctionnels à toutes les étapes du développement. Les MTs et l'actine agissent de concert avec les protéines associées aux MTs (MAPs), les moteurs et les protéines de liaison à l'actine, respectivement, pour effectuer les changements structurels nécessaires aux étapes clés du développement telles que la neurogénèse, la migration neuronale et la formation des synapses. Il est intéressant de noter que des mutations dans les gènes humains codant pour la tubuline, les MAP ou les moteurs ont été associées à la malformation du développement cortical (MCD), un groupe de troubles neurodéveloppementaux socialement dévastateurs qui peuvent conduire à de graves déficiences intellectuelles (DI). Cependant, la manière dont ces mutations conduisent à la MCD n'est pas entièrement comprise. Une meilleure compréhension du rôle des protéines du cytosquelette au cours du développement cortical est essentielle pour éclairer davantage les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les pathologies neurodéveloppementales. Nous abordons ces questions par une approche candidat. Grâce à nos collaborations avec des cliniciens, nous sélectionnons des gènes associés aux cytosquelettes dans lesquels des variants ont été identifiés chez des patients présentant une MCD ou d'autres troubles neurodéveloppementaux (TND) et dont la fonction n'est pas connue dans le cortex en développement.

Nous étudions à la fois les rôles physiologiques de ces gènes dans le but d'identifier de nouveaux régulateurs du développement cortical et les mécanismes pathologiques associés à la maladie pour mieux comprendre l'étiologie des TND. Notre analyse fonctionnelle approfondie devrait nous permettre de découvrir les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la fonction physiologique et pathologique de ces gènes nouvellement découverts. Nous nous concentrons actuellement sur deux gènes codant pour une kinésine, KIF21b (Asselin et al, Nat com, 2020) et une protéine associée aux MTs, WDR47 (Kannan et al, PNAS, 2017).  

Membres

Evénements

Le 13/122021

Lancement du Réseau d'Imagerie de Strasbourg et région Grand-Est

La première réunion du Réseau d'Imagerie de Strasbourg et région Grand-Est (RISE) a lieu le lundi 13 décembre, en ligne. Elle aura pour objectif de…

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Collaborations et réseaux

 

Membre du réseau STRAS&ND pour la recherche translationnelle sur les troubles du spectre autistique et des maladies neurodéveloppementales à Strasbourg

 

 

Membre du groupe d’intérêt scientifique français sur l’autisme et les troubles du neurodéveloppement.

 

 

Membre du consortium international pour la recherche sur le corps calleux et la connectivité cérébrale, IRC5.

 

 

Membre du reseau d’imagerie de Strasbourg et Grand Est, RISE

 

Membre du club du développement des réseaux neuronaux “DRN club” - France http://www.ibdm.univ-mrs.fr/drn/index.php?page=board

Financements et partenaires

 

2022    Bourse de 4ème année de doctorat (J. River Alvarez) - FRM (Fondation pour la Recherche Médicale)

2021    Bourse de doctorat (P. Tilliole) - Université de Strasbourg

2021    ANR PRC InotRNA

2019    ANR PRCI TempoCorticoDev

2019    Bourse de doctorat ( C. Hardion), IDEX, Université de Strasbourg

2018    ANR PRCE DyrkDOWN

2018    ANR PRC NEDD4L-MCD

2016    Bourse de 4ème année de doctorat (J. Del Pozo) - ARC (Association pour la recherche sur le cancer)

2018    Bourse de Post-doctorat (H. Flici) - FRM (Fondation pour la Recherche Médicale)  

2018    Subside de recherche - Fondation Jérome Lejeune

2018    Bourse de 4ème année de doctorat (L. Asselin) - FRM (Fondation pour la Recherche Médicale)

2016    Bourse de doctorat (J. Del Pozo) - INSERM/ Region Grand Est

2016    Subside Idex, Université de Strasbourg

2015    Subside de recherche - Fondation Fyssen

2015    Lauréate ATIP/AvenirINSERM

2014    ANR Jeune Chercheur

Prix/Distinctions

2020                Prix Espoir Université de Strasbourg (https://recherche.unistra.fr/index.php?id=31268)

2019                Prix Wallach - Académie d’Alsace des Sciences, Lettres et Arts

2012                Bourse postdoctorale (J. Godin) - Marie Curie Action – FP7-PEOPLE-2010-IEF

2011                Bourse postdoctorale (J. Godin) - EMBO – ALTF-1031-2010

2010                Bourse postdoctorale (J. Godin) - FRM (Fondation pour la Recherche Médicale)

Ressources

Courtes vidées sur l’activité du labo :

 

Cordées de la réussite : Portrait de chercheuses 

Rôle de Kif21B au cours du développement cortical: présentation de José Rivera Alvarez

 

Prix Université de Strasbourg 

Publications