Génétique et physiopathologie de maladies neurodéveloppementales

Projets en cours

Identification des gènes et mécanismes moléculaires impliqués dans les TND
Chef de projet : Amélie Piton

• Identification des nouveaux gènes impliqués dans les TND liés à l’X et autosomiques
• Développement d'outils génomiques et fonctionnels pour interpréter les variants de signification inconnue
• Etudes des mécanismes moléculaires impliqués dans des formes fréquentes de TND monogéniques (ex : syndrome DYRK1A, AGO1)

Nous réalisons des analyses génétiques et génomiques pour identifier les causes génétiques du NDDs (notamment déficiences intellectuelles et troubles du spectre autistique) et nous cherchons à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans ces troubles qui restent mal compris. En utilisant différentes approches génomiques (séquençage ADN ciblé, exome et génome entier, ainsi que séquençage ARN), nous avons identifié plusieurs nouveaux gènes impliqués dans les TND (ex : BRPF1, DDX6, NOVA2, AGO1). Nous développons également des outils fonctionnels pour mieux interpréter les variants de signification inconnue, qui représentent un problème majeur en génétique médicale. À l'aide de modèles cellulaires (précurseurs neuronaux humains), nous disséquons plus spécifiquement les mécanismes physiopathologiques de certaines formes monogéniques fréquentes de NDD, affectant les protéines impliquées dans la régulation de l'expression génique au niveau transcriptionnel ou post-transcriptionnel (ex: DYRK1A, AGO1).

Corrélation génotype/phénotype et histoire naturelle des TND
Chef de projet : Jean-Louis Mandel & Pauline Burger

• Collecte dans une base de données participative en ligne des données de corrélation génotype/phénotype (Genida: https://genida.unistra.fr/)

Pour mieux caractériser les manifestations cliniques et l'histoire naturelle des maladies rares neurodeveloppementales, nous avons construit une base de données participative en ligne pour collecter des informations cliniques spécifiques à chaque forme monogénique de DI directement auprès des familles (projet Genida : https://genida.unistra.fr/). Plus de 1000 familles y sont inscrites et actives.

Mécanismes physiopathologiques et approches thérapeutiques pour le syndrome de l’X fragile
Chef de projet : Hervé Moine

• Caractériser et comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le syndrome de Fragile-X à l'aide de modèles cellulaires et murins (Fmrp, Dgkk)
• Essais précliniques d'approches thérapeutiques novatrices pour le syndrome du X fragile

En utilisant des modèles cellulaires ainsi que des approches in vivo avec des modèles murins (KO ou utilisation d'AAV pour l'inactivation ou l'expression de protéines mutantes), nous étudions plus en profondeur les mécanismes par lesquels l'absence de la protéine de liaison à l'ARN FMRP, impliquée dans la régulation post-transcriptionnelle, conduit à Syndrome du X fragile (la cause monogénique la plus fréquente de DI). Nous avons notamment identifié que l'ARNm codant pour la diacylglycérol kinase kappa (DGKK) est une cible principale de l'ARNm de la FMRP et le testons actuellement comme cible thérapeutique pour le syndrome Fragile-X, en collaboration avec Lysogene.