Mécanismes physiopathologiques impliqués dans le syndrome de l'X-fragile
Responsable de sous-groupe : Hervé MOINE
Les troubles du neurodéveloppement (TND) sont un ensemble de maladies conséquences d'anomalies survenues pendant le développement du cerveau et altérant son fonctionnement. Les TND englobent entre autres la déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (TSA), qui touchent 1,5 à 2 % des enfants ou des jeunes adultes. Plus de 1 000 gènes sont connus pour être impliqués dans des formes monogéniques de TND, codant pour des protéines impliquées dans différentes processus cellulaires, d'autres restant à identifier. L'identification des gènes impliqués dans les TND et la caractérisation des conséquences des variants survenant dans ces gènes est essentielle pour que les familles obtiennent un diagnostic moléculaire précis et un conseil génétique, et pour que les chercheurs comprennent les principaux acteurs et mécanismes importants pour le développement et les fonctions cérébrales. Les corrélations génotype/phénotype et l'évolution naturelle des patients atteints de ces différentes entités génétiques ne sont pas toujours bien décrites, et l'on connaît mal les mécanismes physiopathologiques impliqués. Ces connaissances sont essentielles pour améliorer la prise en charge des patients et développer des approches thérapeutiques.
L’équipe s’intéresse donc à identifier de nouveaux gènes et de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans les TND, à étudier les corrélations génotype/phénotype et l'évolution naturelle des patients atteints de TND ainsi qu’à disséquer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans certaines entités génétiques fréquentes (syndrome de l’X fragile, syndrome DYRK1A, etc). Dans le cadre du syndrome de l’X-Fragile, l’équipe est impliquée dans le développement de stratégies thérapeutiques géniques ou pharmacologiques. L'équipe travaille en interaction très étroite avec le laboratoire de diagnostic génétique du CHU de Strasbourg, ainsi qu'avec les services de Génétique Médicale, de Neurologie de l'Enfant et de Pédopsychiatrie, favorisant les applications translationnelles des résultats de la recherche.
Responsable de sous-groupe : Hervé MOINE
Responsable de sous-groupe : Amelie PITON
Responsable de sous-groupe : Jean-Louis MANDEL
Nous réalisons des analyses génétiques et génomiques pour identifier les causes génétiques du NDDs (notamment déficiences intellectuelles et troubles du spectre autistique) et nous cherchons à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans ces troubles qui restent mal compris. En utilisant différentes approches génomiques (séquençage ADN ciblé, exome et génome entier, ainsi que séquençage ARN), nous avons identifié plusieurs nouveaux gènes impliqués dans les TND (ex : BRPF1, DDX6, NOVA2, AGO1). Nous développons également des outils fonctionnels pour mieux interpréter les variants de signification inconnue, qui représentent un problème majeur en génétique médicale. À l'aide de modèles cellulaires (précurseurs neuronaux humains), nous disséquons plus spécifiquement les mécanismes physiopathologiques de certaines formes monogéniques fréquentes de NDD, affectant les protéines impliquées dans la régulation de l'expression génique au niveau transcriptionnel ou post-transcriptionnel (ex: DYRK1A, AGO1).
Pour mieux caractériser les manifestations cliniques et l'histoire naturelle des maladies rares neurodeveloppementales, nous avons construit une base de données participative en ligne pour collecter des informations cliniques spécifiques à chaque forme monogénique de DI directement auprès des familles (projet Genida : https://genida.unistra.fr/). Plus de 1000 familles y sont inscrites et actives.
En utilisant des modèles cellulaires ainsi que des approches in vivo avec des modèles murins (KO ou utilisation d'AAV pour l'inactivation ou l'expression de protéines mutantes), nous étudions plus en profondeur les mécanismes par lesquels l'absence de la protéine de liaison à l'ARN FMRP, impliquée dans la régulation post-transcriptionnelle, conduit à Syndrome du X fragile (la cause monogénique la plus fréquente de DI). Nous avons notamment identifié que l'ARNm codant pour la diacylglycérol kinase kappa (DGKK) est une cible principale de l'ARNm de la FMRP et le testons actuellement comme cible thérapeutique pour le syndrome Fragile-X, en collaboration avec Lysogene.
Le 24 mars, la soirée du 10e anniversaire du Réseau Alumni de l’Université de Strasbourg mettra à l’honneur la solidarité et la transmission des…
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