Contact

Physiopathologie de la trisomie 21 et des maladies rares à effet de dose causant des déficiences intellectuelles (DI) ou des troubles du spectre autistique (TSA) et autres comorbidités

Physiopathologie de la trisomie 21 et des maladies rares à effet de dose causant des déficiences intellectuelles (DI) ou des troubles du spectre autistique (TSA) et autres comorbidités

Environ un millier de gènes et plusieurs variations du nombre de copies de certaines régions, voire la présence de chromosome supplémentaire ont été associés à des troubles neurodéveloppementaux du cerveau, provoquant des déficiences intellectuelles (DI), des troubles du spectre autistique (TSA) et certains troubles neurodégénératifs.
Notre objectif est de mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies génétiques et en particulier des aneuploïdies et autres maladies génétiques qui conduisent à de la DI et TSA. Nos approches se situent à différents niveaux de l'organisme entier puis dans le cerveau, des études cellulaires aux analyses moléculaires, afin de caractériser la physiopathologie de la maladie génétique à une période pertinente de la vie. L'identification des voies dérégulées et des gènes principaux augmentera notre connaissance de la DI et permettra une intervention thérapeutique dans des modèles précliniques pour apporter une preuve de faisabilité.
Dans un premier temps nous nous sommes intéressés à la trisomie 21 (T21), une aneuploïdie fréquente touchant 1 nouveau-né sur 700, caractérisée par la présence d’un troisième chromosome 21. Le but était d'approfondir nos connaissances 1) sur la carte phénotype-génotype avec l'identification de régions génétiques impliquées dans la cognition et le comportement, 2) sur les voies de signalisation altérées et sur les gènes du chromosome humain 21 impliqués (Hsa21), tels que DYRK1A et CBS, dans les troubles de la cognition, la perception sensorielle et du développement craniofacial ; et 3) sur le développement d'approche thérapeutique pour améliorer la cognition et le comportement.
Ensuite, nous avons commencé à explorer d'autres maladies avec DI et TSA, dues à un changement dans le dosage des gènes. Ainsi nous avons étudié les syndromes de délétion et de duplication 16p11.2, le syndrome de délétion de Koolen de Vries 17q21.31, la délétion de PTCHD1, codant pour une protéine membranaire avec un domaine patch, impliqué dans l'autisme lié à l'X 4, et la maladie de retard mental 7 provoquée par des mutations dans DYRK1A, un gène clé de la T21, … et divers autres gènes.
Pour aller plus loin dans notre analyse, nous avons étendu nos modèles de la souris au rat pour des aspects plus spécifiques de la cognition et de l'interaction sociale. Nous avons construit une gamme de tests de comportement pour évaluer plus précisément la cognition, l'apprentissage et la mémoire et le comportement social. En parallèle, pour mettre en évidence les mécanismes de ces maladies, nous avons utilisé des approches combinées de génétique et de phénotypage de la souris, de culture cellulaire et de manipulations génétiques conditionnelles utilisant le système Cre/loxP, les technologies basées sur les virus associés à l’Adénovirus ou les CrispR/Cas9 chez la souris et le rat. Nous avons mis en place des approches intégratives, combinant des données phénotypiques standardisées, des analyses d'expression (RNAseq, protéomique quantitative ou phosphoprotéomique, et autres OMICs) avec des approches épigénétiques pour mieux comprendre les changements moléculaires observés dans la DI et les TSA.
Au fil des ans, nous avons construit avec PHENOMIN-ICS et le soutien de projets de financement européens, tels que Gencodys, AgedbrainSysbio, un répertoire unique comprenant plus de 60 modèles de souris et quelques modèles de rats pour les syndromes 16p11.2, DYRK1A et la trisomie 21. Toutes ces ressources sont à la disposition de la communauté scientifique sur demande ou via les centres de ressources INFRAFRONTIER et PHENOMIN.

Collaborations et réseaux

Financements et partenaires

L'obésité et la déficience intellectuelle peuvent résulter d'une « surdose » . Tout le matériel génétique, dont notre corps a besoin pour fabriquer toutes ses protéines, se trouve sur 23 paires de chromosomes. Ils contiennent le code de toutes les protéines que notre corps fabrique. Toutes les cellules portent le code entier, mais des cellules spécifiques expriment des protéines spécifiques selon leurs fonctions. Le syndrome de Down, également connu sous le nom de trisomie-21, est une maladie génétique dans laquelle une personne possède trois copies du chromosome 21 au lieu des deux habituelles. Elle est associée à un risque élevé d'obésité sévère et de troubles intellectuels. Dans l'hypothèse que le locus pourrait être sur le chromosome 21, le projet GO-DS21 financé par l'UE étudie les mécanismes génétiques de cette comorbidité. Les résultats devraient bénéficier aux patients atteints du syndrome de Down et à la population générale.
go-ds21.eu


Offres d'emploi

Ressources

S animal models (picture or table)  ➔ MOUSE RAT
16p11.2  Models (picture or table))  ➔ MOUSE RAT
17q21.31 syndrome models (mouse) : del, Dup Kansl1
OMICS data set