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Modélisation des relations "genotype-phenotype", genes candidats, et approche thérapeutique dans la trisomie 21

Modélisation des relations "genotype-phenotype", genes candidats, et approche thérapeutique dans la trisomie 21

RESPONSABLE DE SOUS-GROUPE

Yann HERAULT

Le fascinant hippocampe et ses populations d'interneurones spécifiques.

 

 

 

 

 

La trisomie 21 ou syndrome de Down (DS) est un syndrome multigénique dans lequel nous avons identifié des relations entre le surdosage de certaines régions (génotype) et les phénotypes associés grâce à notre panel unique de modèles animaux (Herault et al., 2017; Muñiz Moreno et al., 2020). Nous sommes allés plus loin pour identifier 1) des régions sensibles aux effets de doses et impliquées dans plusieurs phénotypes (Arbogast et al., 2015; Brault et al., 2015; Marechal et al., 2015),  2) des gènes candidats (Marechal et al., 2019; Nguyen et al., 2018) et des voies dérégulées conduisant à six hubs de signalisation moléculaires (Duchon et al 2021). Nous avons maintenant concentré notre intérêt sur l'interaction génétique entre différentes régions/gènes homologues du chromosome humain 21 qui contribuent aux déficits de la cognition, aux changements de la morphologie craniofaciale ou à d'autres comorbidités (voir ci-dessous).
Compte tenu de nos connaissances sur les mécanismes altérés, associés aux troubles cognitifs, nous avons développé des approches précliniques pour restaurer les fonctions perturbées dans les modèles DS. Nous avons validé plusieurs médicaments, ciblant la neurotransmission GABAergique (Braudeau et al., 2011; Duchon et al., 2020), les conséquences de la kinase Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1a (DYRK1A) (Duchon and Herault, 2016; Nguyen et al., 2018; Nguyen et al., 2017), ou de la cysthationine-b-synthase (CBS,(Marechal et al., 2019)), surdosage pour améliorer la cognition dans les modèles précliniques. Deux de ces médicaments sont en cours d'évaluation clinique chez l'homme et nous continuons à travailler sur leurs mécanismes d'action, ainsi qu'à explorer des médicaments ciblant le surdosage de CBS.
Nous avons commencé à examiner l’effet du surdosage génétique sur d'autres comorbidités observées dans le SD tout au long de la vie… Nous explorons la coexistence de troubles physiques (obésité, anomalies cardiaques et hématologiques, anomalies gastro-intestinales) et mentaux (déficience intellectuelle (DI), autisme ou troubles affectifs, maladie d'Alzheimer) trouvés chez le même individu tout au long de sa vie, ce qui peut être supposé être lié à la surdose de gènes résultant de la trisomie 21. Nous pensons que notre zoo unique de modèles aneuploïdes DS aidera à comprendre les origines des comorbidités DS  (Herault et al., 2017; Muñiz Moreno et al., 2020), notamment avec les nouveaux modèles rat obtenu avec la technique CrispR/Cas9 (Birling et al., 2017).
À cette fin, nous avons lancé avec GO-DS21 un projet financé par l'Europe (accord de subvention n° 848077) pour se concentrer spécifiquement sur l'obésité et la DI (https://go-ds21.eu/). L'obésité est un facteur de risque majeur de plusieurs maladies chroniques dans la population générale et contribue au décès de plus de 2,8 millions de personnes chaque année. La prévalence de l'obésité a été liée à des troubles cognitifs et elle augmente considérablement dans les populations atteintes de DI.
Toutes nos recherches sont faites dans le cadre de la Société de recherche sur la T21 (https://www.t21rs.org/)