
Différenciation et physiopathologie des cellules endocrines pancréatiques et intestinales
Différenciation et physiopathologie des cellules endocrines pancréatiques et intestinales
Notre objectif principal est d’élucider les réseaux de régulation transcriptionelle qui contrôlent la différenciation, la fonction et le maintien de l’identité des cellules endocrines du pancréas et de l’intestin et d’étudier leurs dysfonctionnements dans les maladies métaboliques comme le diabète.
Les stratégies futures de thérapie cellulaire et de médecine régénérative dépendent fortement de la connaissance détaillée des mécanismes de différenciation des cellules souches multipotentes en cellules hautement spécialisées. Dans ce contexte, notre but est de comprendre comment les cellules endocrines du pancréas et de l’intestin sont générées à partir des cellules souches/progénitrices durant l’embryogénèse et jusqu’à la vie adulte.
Les cellules endocrines pancréatiques sont regroupées en îlots au sein du tissu exocrine. Ces îlots comprennent cinq types de cellules endocrines produisant des hormones différentes, dont les cellules bêta sécrétrices d'insuline. Ces hormones contrôlent de concert l’homéostasie du glucose. La destruction des cellules bêta ou leur dysfonctionnement conduit au diabète. Les cellules endocrines intestinales, également appelées cellules entéroendocrines (CEE), sont très étroitement liées aux cellules endocrines pancréatiques en ce qui concerne leur origine embryonnaire, leurs programmes de différenciation et leurs rôles physiologiques dans le contrôle de l'homéostasie énergétique. Les CEEs sont des cellules rares de la muqueuse intestinale, elles détectent les nutriments dans la lumière intestinale et, en réponse, sécrètent une variété d'hormones qui agissent localement ou à distance pour réguler l'homéostasie énergétique via leur contrôle de l'absorption intestinale, de la prise alimentaire et de la sécrétion d'insuline. Nous avons montré précédemment, qu’à la fois dans le pancréas et l’intestin, l’ensemble des cellules endocrines dérivent de cellules progénitrices exprimant le facteur de transcription pro-endocrinien Neurog3. En l'absence de Neurog3, les cellules des îlots de Langerhans et les CEEs ne se forment pas, entraînant un diabète néonatal et une malabsorption intestinale chez la souris et l'homme. Malgré la fonction essentielle de ce facteur de transcription et l'identification de quelques gène cibles de Neurog3, les mécanismes moléculaires mettant en œuvre la fonction endocrinogénique de Neurog3 sont mal compris.
Dans ce contexte, nous nous concentrons sur l'identification et l'étude de nouveaux gènes contrôlant la spécification et la spécialisation des sous-types cellulaires endocrines et leur maturation fonctionnelle. Pour répondre à ces questions, nous utilisons des systèmes de culture d'organoïdes humains dérivés de cellules souches et des modèles murins combinés à des approches de perte de fonction et multi-omiques. Nous espérons que nos études contribueront au développement d'une thérapie cellulaire du diabète, ainsi qu'à comprendre les mécanismes sous-jacents des insuffisances endocriniennes pancréatiques et intestinales chez l'homme.
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Ressources
Organoïde intestinal humain. Les progéniteurs entéroendocrines expriment le facteur de transcription NEUROG3 (rouge).
Publications
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2025
-
Pré-publication, Document de travail » Preprint/Prepublication
Unraveling Enteroendocrine Cell lineage dynamics and associated gene regulatory networks during intestinal development
- Sara Jiménez
- Florence Blot
- Aline Meunier
- Valérie Schreiber
- Colette Giethlen
- Sabitri Ghimire
- Maxime Mahe
- Nacho Molina
- Adèle de Arcangelis
- Gérard Gradwohl
-
-
2023
-
Article dans une revue » Data paper
Characterization of cell-fate decision landscapes by estimating transcription factor dynamics
- Sara Jiménez
- Valérie Schreiber
- Reuben Mercier
- Gérard Gradwohl
- Nacho Molina
Cell Reports Methods ; Page: 100512
-
Article dans une revue
Gut microbiota remodeling and intestinal adaptation to lipid malabsorption after enteroendocrine cell loss in adult mice
- Florence Blot
- Justine Marchix
- Miriam Ejarque
- Sara Jimenez
- Aline Meunier
- Céline Keime
- Camille Trottier
- Mikaël Croyal
- Céline Lapp
- Maxime Mahe
- Adèle de Arcangelis
- Gérard Gradwohl
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
-
-
2021
-
Article dans une revue
The laminin-binding integrins regulate nuclear factor kappaB-dependent epithelial cell polarity and inflammation
- Eugenia M. Yazlovitskaya
- Erin Plosa
- Fabian Bock
- Olga M. Viquez
- Glenda Mernaugh
- Leslie S. Gewin
- Adele de Arcangelis
- Elisabeth Georges-Labouesse
- Arnoud Sonnenberg
- Timothy S. Blackwell
- Ambra Pozzi
- Roy Zent
Journal of Cell Science ; Volume: 134
-
Article dans une revue
Extensive NEUROG3 occupancy in the human pancreatic endocrine gene regulatory network
- Valérie Schreiber
- Reuben Mercier
- Sara Jiménez
- Tao Ye
- Emmanuel García-Sánchez
- Annabelle Klein
- Aline Meunier
- Sabitri Ghimire
- Catherine Birck
- Bernard Jost
- Kristian Honnens de Lichtenberg
- Christian Honoré
- Palle Serup
- Gérard Gradwohl
Molecular metabolism ; Volume: 53 ; Page: 101313
-
Article dans une revue
Adhesion receptor ADGRG2/GPR64 is in the GI-tract selectively expressed in mature intestinal tuft cells
- Kaare V. Grunddal
- Sarah Tonack
- Kristoffer L. Egerod
- Jonanthan James Thompson
- Natalia Petersen
- Maja S. Engelstoft
- Constance Vagne
- Céline Keime
- Gerard Gradwohl
- Stefan Offermanns
- Thue W. Schwartz
Molecular metabolism ; Volume: 51
-
Article dans une revue
Reduced Neurog3 Gene Dosage Shifts Enteroendocrine Progenitor Towards Goblet Cell Lineage in the Mouse Intestine
- Hui Joyce Li
- Subir Ray
- Alper Kucukural
- Gerard Gradwohl
- Andrew Leiter
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology ; Volume: 11 ; Page: 433-448
-
-
2020
-
Article dans une revue
Integrin α6 mediates the drug resistance of acute lymphoblastic B-cell leukemia
- Eun Ji Gang
- Hye Na Kim
- Yao-Te Hsieh
- Yongsheng Ruan
- Heather A. Ogana
- Solomon Lee
- Jennifer Pham
- Huimin Geng
- Eugene Park
- Lars Klemm
- Cheryl L. Willman
- William L. Carroll
- Steven D. Mittelman
- Etan Orgel
- Matthew J. Oberley
- Chintan Parekh
- Hisham Abdel-Azim
- Deepa Bhojwani
- Alan S. Wayne
- Adèle De Arcangelis
- ...
Blood ; Volume: 136 ; Page: 210-223
-
Article dans une revue
Ascl1 is required to specify a subset of ventromedial hypothalamic neurons
- Shaghayegh Aslanpour
- Jessica M Rosin
- Anjali Balakrishnan
- Natalia Klenin
- Florence Blot
- Gerard Gradwohl
- Carol Schuurmans
- Deborah M Kurrasch
Development (Cambridge, England) ; Volume: 147 ; Page: dev180067
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Article dans une revue
Laminin-binding integrins are essential for the maintenance of functional mammary secretory epithelium in lactation
- Mathilde Romagnoli
- Laura Bresson
- Amandine Di-Cicco
- Maria Pérez-Lanzón
- Patricia Legoix
- Sylvain Baulande
- Pierre de La Grange
- Adèle de Arcangelis
- Elisabeth Georges-Labouesse
- Arnoud Sonnenberg
- Marie-Ange Deugnier
- Marina A Glukhova
- Marisa Martin Faraldo
Development (Cambridge, England)
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