
Différenciation et physiopathologie des cellules endocrines pancréatiques et intestinales
Différenciation et physiopathologie des cellules endocrines pancréatiques et intestinales
Notre objectif principal est d’élucider les réseaux de régulation transcriptionelle qui contrôlent la différenciation, la fonction et le maintien de l’identité des cellules endocrines du pancréas et de l’intestin et d’étudier leurs dysfonctionnements dans les maladies métaboliques comme le diabète.
Les stratégies futures de thérapie cellulaire et de médecine régénérative dépendent fortement de la connaissance détaillée des mécanismes de différenciation des cellules souches multipotentes en cellules hautement spécialisées. Dans ce contexte, notre but est de comprendre comment les cellules endocrines du pancréas et de l’intestin sont générées à partir des cellules souches/progénitrices durant l’embryogénèse et jusqu’à la vie adulte.
Les cellules endocrines pancréatiques sont regroupées en îlots au sein du tissu exocrine. Ces îlots comprennent cinq types de cellules endocrines produisant des hormones différentes, dont les cellules bêta sécrétrices d'insuline. Ces hormones contrôlent de concert l’homéostasie du glucose. La destruction des cellules bêta ou leur dysfonctionnement conduit au diabète. Les cellules endocrines intestinales, également appelées cellules entéroendocrines (CEE), sont très étroitement liées aux cellules endocrines pancréatiques en ce qui concerne leur origine embryonnaire, leurs programmes de différenciation et leurs rôles physiologiques dans le contrôle de l'homéostasie énergétique. Les CEEs sont des cellules rares de la muqueuse intestinale, elles détectent les nutriments dans la lumière intestinale et, en réponse, sécrètent une variété d'hormones qui agissent localement ou à distance pour réguler l'homéostasie énergétique via leur contrôle de l'absorption intestinale, de la prise alimentaire et de la sécrétion d'insuline. Nous avons montré précédemment, qu’à la fois dans le pancréas et l’intestin, l’ensemble des cellules endocrines dérivent de cellules progénitrices exprimant le facteur de transcription pro-endocrinien Neurog3. En l'absence de Neurog3, les cellules des îlots de Langerhans et les CEEs ne se forment pas, entraînant un diabète néonatal et une malabsorption intestinale chez la souris et l'homme. Malgré la fonction essentielle de ce facteur de transcription et l'identification de quelques gène cibles de Neurog3, les mécanismes moléculaires mettant en œuvre la fonction endocrinogénique de Neurog3 sont mal compris.
Dans ce contexte, nous nous concentrons sur l'identification et l'étude de nouveaux gènes contrôlant la spécification et la spécialisation des sous-types cellulaires endocrines et leur maturation fonctionnelle. Pour répondre à ces questions, nous utilisons des systèmes de culture d'organoïdes humains dérivés de cellules souches et des modèles murins combinés à des approches de perte de fonction et multi-omiques. Nous espérons que nos études contribueront au développement d'une thérapie cellulaire du diabète, ainsi qu'à comprendre les mécanismes sous-jacents des insuffisances endocriniennes pancréatiques et intestinales chez l'homme.
Membres
Chercheur(euse)s
Doctorant(e)s
Technicien(ne)s
Financements et partenaires
L’équipe a été soutenue par des financements de
- Novonordisk Foundation
- Agence National pour la Recherche (ANR)
- Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)
- Novonordisk
- National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK)
- Société Française des Diabétiques (SFD)
- Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)
- Union Européenne (6th FP)
- Institut Benjamin Delessert
- Association Française des Diabétiques (AFD)
- Université de Strasbourg
- ARC
- INSERM-AVENIR
Actualités

FateCompass : identifier et prédire les critères décisifs du destin cellulaire
La différenciation cellulaire est un processus régulé par l’expression des gènes grâce à l’action de facteurs de transcription. Différents facteurs de…
Lire la suite
Ressources
Organoïde intestinal humain. Les progéniteurs entéroendocrines expriment le facteur de transcription NEUROG3 (rouge).
Publications
2023
Characterization of cell-fate decision landscapes by estimating transcription factor dynamics
- Sara Jiménez
- Valérie Schreiber
- Reuben Mercier
- Gérard Gradwohl
- Nacho Molina
Cell Reports Methods ; Page: 100512
Gut microbiota remodeling and intestinal adaptation to lipid malabsorption after enteroendocrine cell loss in adult mice
- Florence Blot
- Justine Marchix
- Miriam Ejarque
- Sara Jimenez
- Aline Meunier
- Céline Keime
- Camille Trottier
- Mikaël Croyal
- Céline Lapp
- Maxime Mahe
- Adèle de Arcangelis
- Gérard Gradwohl
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
2022
Characterization of cell-fate decision landscapes by estimating transcription factor dynamics
- Sara Jiménez
- Valérie Schreiber
- Reuben Mercier
- Gérard Gradwohl
- Nacho Molina
2021
Extensive NEUROG3 occupancy in the human pancreatic endocrine gene regulatory network
- Valérie Schreiber
- Reuben Mercier
- Sara Jiménez
- Tao Ye
- Emmanuel García-Sánchez
- Annabelle Klein
- Aline Meunier
- Sabitri Ghimire
- Catherine Birck
- Bernard Jost
- Kristian Honnens de Lichtenberg
- Christian Honoré
- Palle Serup
- Gérard Gradwohl
Molecular metabolism ; Volume: 53 ; Page: 101313
Adhesion receptor ADGRG2/GPR64 is in the GI-tract selectively expressed in mature intestinal tuft cells
- Kaare V. Grunddal
- Sarah Tonack
- Kristoffer L. Egerod
- Jonanthan James Thompson
- Natalia Petersen
- Maja S. Engelstoft
- Constance Vagne
- Céline Keime
- Gerard Gradwohl
- Stefan Offermanns
- Thue W. Schwartz
Molecular metabolism ; Volume: 51
Reduced Neurog3 Gene Dosage Shifts Enteroendocrine Progenitor Towards Goblet Cell Lineage in the Mouse Intestine
- Hui Joyce Li
- Subir Ray
- Alper Kucukural
- Gerard Gradwohl
- Andrew Leiter
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology ; Volume: 11 ; Page: 433-448
2020
Ascl1 is required to specify a subset of ventromedial hypothalamic neurons
- Shaghayegh Aslanpour
- Jessica M Rosin
- Anjali Balakrishnan
- Natalia Klenin
- Florence Blot
- Gerard Gradwohl
- Carol Schuurmans
- Deborah M Kurrasch
Development (Cambridge, England) ; Volume: 147 ; Page: dev180067
2019
Rfx6 promotes the differentiation of peptide-secreting enteroendocrine cells while repressing genetic programs controlling serotonin production
- Julie Piccand
- Constance Vagne
- Florence Blot
- Aline Meunier
- Anthony Beucher
- Perrine Strasser
- Mari Lund
- Sabitri Ghimire
- Laure Nivlet
- Céline Lapp
- Natalia Petersen
- Maja Engelstoft
- Christelle Thibault-Carpentier
- Céline Keime
- Sara Jimenez Correa
- Valérie Schreiber
- Nacho Molina
- Thue Schwartz
- Adèle de Arcangelis
- Gérard Gradwohl
Molecular metabolism ; Volume: 29 ; Page: 24-39
A transcriptomic roadmap to α- and β-cell differentiation in the embryonic pancreas
- Léon van Gurp
- Mauro Muraro
- Tim Dielen
- Lina Seneby
- Gitanjali Dharmadhikari
- Gérard Gradwohl
- Alexander van Oudenaarden
- Eelco de Koning
Development (Cambridge, England) ; Volume: 146 ; Page: dev173716
2016
STAT3 modulates β-cell cycling in injured mouse pancreas and protects against DNA damage
- S de Groef
- D Renmans
- Y Cai
- G Leuckx
- S Roels
- W Staels
- G Gradwohl
- L Baeyens
- Y Heremans
- G Martens
- N de Leu
- M Sojoodi
- M van de Casteele
- H Heimberg
Cell Death and Disease ; Volume: 7 ; Page: e2272-e2272
Page 1 sur 4