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Développement et physiopathologie du cerveau

Développement et physiopathologie du cerveau

La vitamine A et ses dérivés ont des fonctions primordiales au cours du développement embryonnaire et du cycle visuel, qui ont fait l'objet de travaux récompensés par trois prix Nobel. Les fonctions post-natales de ces molécules, notamment en tant que modulateurs de la neurotransmission, de la plasticité synaptique et de la neuroprotection, commencent à peine à être appréhendées. Nos travaux visent à caractériser les fonctions de cette vitamine et de ses dérivés actifs (acides rétinoïques), ainsi que des récepteurs nucléaires correspondants (RAR/RXR), lors du développement neural, de la régulation de cellules souches, et des pathologies liées au vieillissement. Concrètement, nous analysons comment certains récepteurs et enzymes de synthèse ou de métabolisme de l'acide rétinoïque contrôlent le développement et la fonction de types cellulaires et de circuits neuronaux dans le cervau.

Pour ces études, nous utilisons des modèles murins porteurs de mutations ciblées, et des approches basées sur le système CRISPR-Cas9 ou l'emploi de vecteurs viraux afin d'agir de façon ciblée sur certaines populations, qui seront analysées par des approches génomiques, protéomiques, et métabolomiques. En collaboration avec des experts en chimie organique, nous mettons au point des approches novatrices qui permettront d'étudier des processus biologiques in vivo (par exemple en utilisant les réactions d'adduits "click chemistry", ou en produisant de nouveaux agonistes de RXR). Nous avons montré que la régulation de l'activité de l'acide rétinoïque dépend de l'activité hautement régulée d'enzymes de synthèse (rétinol et rétinaldéhyde déshydrogénases) et de catabolisme (enzymes CYP26).

Notre principale thématique concerne le rôle des rétinoïdes au niveau cérébral, en conditions physiologiques et pathologiques, principalement au niveau des ganglions basaux et du système dopaminergique, dont les dysfonctionnements sont à l'origine de plusieurs maladies neuropsychiatriques. Les travaux mettent à profit des modèles murins de certains défauts de développement du système nerveux, ainsi que des maladies de Parkinson et de Huntington, et de la dépression. Le but ultime étant de comprendre les mécanismes sous-tendant ces pathologies et de mettre au point des stratégies - et d'identifier des molécules - utiles pour leur prévention ou leur traitement.

 

 

 

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Projets en cours

Role of retinoids in development and pathophysiology of the dopaminergic system

Even subtle alterations in dopaminergic signalling may affect brain functions, and may underlie various neuropsychiatric diseases. Our ongoing projects related to dopaminergic system are focused on basal ganglia including striatum, a brain region important for control of motor, affective and cognitive functions. The goal is to understand how discrete developmental events contribute to physiological diversity in cognitive performance, or affective susceptibility to stress, and understand the neurodevelopmental basis of neurologic diseases (e.g. restless legs syndrome, and selected rare diseases). We are testing known and newly characterised retinoids for treatment of such brain disorders in relevant animal models.

Retinoids in prevention and treatment of depression

Stress-related disorders such as depression result from increased genetic susceptibility to environmental stressors. Nuclear receptors, including RARs and RXRs, are well suited to form a dynamic interface between environment and genome as they act as ligand-regulated transcription factors and can sense nutrients, hormones and xenobiotics, translating such signals into transcriptional, adaptive responses. Our recent data on mechanisms of depression induced by Accutane® (13-cis-retinoic acid), the only curative treatment of acne vulgaris, reveal existence of genetic susceptibility factors to develop depression under this treatment. We aim to propose novel diagnostic and prevention methods in order to prevent the risk of Accutane-induced depression, as well as tools to prevent or treat depression as a common disease.

Retinoids in prevention and treatment of neurodegeneration

Recent data point to neuroprotective effects of specific retinoic acid-synthesizing enzymes or retinoid receptors in distinct brain regions. Do such effects reflect local production of bioactive retinoids, and/or specific functions of distinct RAR isotypes? Answering those questions should lead to new targets to fight neurodegeneration, whereas studies of neuroinflammation and mitochondrial functions, as potential mechanisms of retinoid actions, should allow to better understand the process of neuroprotection. We evaluate neuroprotective potential of synthetic and recently characterized endogenous retinoids in relevant animal or cellular models.

New tools for studies of biological processes and drug development

A recurrent challenge in modern biology is to integrate into a more global picture molecular, cellular and functional determinants of a given biological process. In collaboration with experts in synthetic, analytical and biological chemistry, we elaborate tools for multilevel studies of small bioactive molecules or circulating drugs in living organisms. The key to such approaches are rapid and irreversible chemical reactions ("click chemistry"), which can be carried out in a complex biological environment.  A prototypic example is the development of click chemistry reactions in the living organism, which we showed useful for rapid inactivation and renal elimination of a purpose-designed drug. This work paves the way for new strategies in drug design and studying of endogenous metabolic or signalling processes.

Collaborations et réseaux

3 réseaux ERA-NET + autres collaborations (à développer)

Financements et partenaires

Agence Nationale de la Recherche (ANR) : project ROLinMAP

ERA-Net network & grant "RAinRARE": project & partners

University of Strasbourg Institute of Advanced Studies (USIAS): Joint Fellows & partners, Wojciech Krezel & Alain Wagner (BioFunctional Chemistry, CAMB Strasbourg)


Offres d'emploi

Prix/Distinctions

Pascal Dollé : Membre Honoraire de l'Institut Universitaire de France (Promotion Junior  2001) ; Chevalier de l'Ordre National du Mérite (Promotion 2013) ; Nomination au Conseil Scientifique de l'Inserm (2016-2022)