Peiyao Zhao / new team – official start in May/June 2026

Projets en cours

Contributions passées, projets actuels et futurs :

Le programme de synchronisation de la réplication (RT), qui désigne l'ordre temporel dans lequel l'ADN est répliqué pendant la phase S, est conservé au cours de l'évolution, régulé au cours du développement et perturbé dans des contextes pathologiques tels que le cancer. Le programme RT est également fortement corrélé aux caractéristiques épigénomiques, de sorte que la chromatine à réplication précoce est associée à des modifications d'histones transcriptionnellement actives, à une conformation 3D ouverte et à une localisation nucléaire interne. Malgré la corrélation connue de longue date entre le programme RT et les autres caractéristiques épigénomiques, la question de savoir si et comment chacun affecte causalement l'autre est restée longtemps sans réponse. Pendant ma thèse, j'ai montré que l'abrogation du programme RT provoquait des altérations généralisées des modifications des histones et de la compartimentation de l'euchromatine/hétérochromatine dans les cycles cellulaires suivants, révélant ainsi un nouveau déterminant de l'épigénome global. À l'inverse, j'ai également montré que l'extrusion en boucle, un processus par lequel les complexes protéiques de maintien structurel des chromosomes (SMC) extrudent l'ADN et façonnent l'organisation 3D de la chromatine, peut à son tour influencer les sites d'initiation de la réplication de l'ADN pendant la phase G1, renforçant ainsi l'idée que les relations causales entre la forme et la fonction génomiques ne sont pas unidirectionnelles, mais plutôt complexes et dépendantes du contexte. Dans l'ensemble, mes recherches passées ont établi un lien causal entre plusieurs aspects disparates de la biologie de la chromatine, révélant comment ils s'influencent mutuellement sur le plan mécanistique.

Notre programme de recherche est centré sur la détermination de l'ordre temporel précis et de la hiérarchie causale des caractéristiques de la chromatine qui sous-tendent la détermination du destin cellulaire au cours du développement précoce de l'être humain, avec une résolution subcellulaire sans précédent. Plus précisément, nous cherchons à découvrir comment les caractéristiques de la réplication de l'ADN pendant la phase S, qui étaient généralement considérées comme des reflets passifs de l'état cellulaire mais qui, selon nos travaux antérieurs, jouent un rôle d'orchestration de l'épigénome, peuvent contribuer activement à la détermination du destin cellulaire. Nos projets actuels s'articulent autour des questions suivantes :

1)    Quelles sont les cascades de régulation temporelle reliant le programme RT, le remodelage épigénomique et l'expression génique au cours du développement embryonnaire humain précoce, et comment ces relations varient-elles selon les lignées cellulaires et les contextes chromatiniens ?

2)    Comment l’organisation 3D de la chromatine  évolue-t-elle au cours des différentes étapes de la phase S, quelle est la persistance de cette mémoire organisationnelle au cours de multiples cycles cellulaires pendant la différenciation cellulaire et quels sont les facteurs moléculaires qui maintiennent cette mémoire ?

3)    Dans les anomalies du destin cellulaire telles que la tumorigenèse, les altérations de la RT, observées depuis longtemps en association avec la maladie, sont-elles une cause ou une conséquence de la dérégulation épigénomique, et la manipulation de l'une ou l'autre de ces caractéristiques peut-elle inverser ces anomalies ?

Pour atteindre ces objectifs, nous mettons en œuvre des approches omiques et computationnelles afin de générer des profils hautement résolus dans le temps des caractéristiques multidimensionnelles de la chromatin,e dans des systèmes biologiques à des échelles temporelles distinctes. En parallèle, nous utilisons des modèles de réseaux neuronaux causaux largement applicables à divers processus biologiques dynamiques. À terme, nos recherches répondront à des questions fondamentales sur la manière dont les multiples facettes de l'état cellulaire convergent pour déterminer le destin des cellules, et ouvriront de nouvelles voies pour des applications cliniques utiles, telles que la manipulation in vitro de l'état cellulaire à des fins thérapeutiques.

Selected Publications : 

• Zhao, P.A.†, Li, R., Adewunmi, T., Garber, J., Gustafson, C., Kim, J., Malone, J., Savage, A., Skene, P., & Li, X.J. (2025). SPARROW reveals microenvironment-zone-specific cell states in healthy and diseased tissues. Cell systems, 16(3), 101235. (†lead corresponding author)
• Emerson, D.J.*, Zhao, P.A.*, Cook, A.L.*, Barnett, R.J., Klein, K.N., Saulebekova, D., Ge, C., Zhou, L., Simandi, Z., Minsk, M.K., et al. (2022). Cohesin-mediated loop anchors confine the locations of human replication origins. Nature 606(7915): 812-819. (*contributed equally)
• Klein, K.N.*, Zhao, P.A.*, Lyu, X*., Sasaki, T., Bartlett, D.A., Singh, A.M., Tasan, I., Zhang, M., Watts, L.P., Hiraga, S.-i., et al. (2021). Replication timing maintains the global epigenetic state in human cells. Science 372, 371-378. (*contributed equally)
• Zhao, P.A.*, Sasaki, T.*, and Gilbert, D.M. (2020). High-resolution Repli-Seq defines the temporal choreography of initiation, elongation and termination of replication in mammalian cells. Genome Biol 21, 76. (*contributed equally)