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Physiopathologie des voies de signalisation de la vitamine A

Physiopathologie des voies de signalisation de la vitamine A

DÉPARTEMENT

Génomique fonctionnelle et cancer

CHEF D'ÉQUIPE

Norbert GHYSELINCK

L’acide rétinoïque (ATRA), le métabolite actif de la vitamine A, est produit localement au niveau de ses tissus cibles. Il est indispensable au développement embryonnaire et à la reproduction. Ses dérivés pharmaceutiques sont des outils thérapeutiques au potentiel prometteur. Notre projet consiste à décrypter, étape par étape, les processus dépendants de l’ATRA impliqués dans la différenciation des cellules in vivo, en nous focalisant sur les cellules germinales (CG) de la souris, à l’origine des gamètes, comme modèle d’étude.


La chronologie de la gamétogenèse chez les mammifères varie selon le sexe. Les femelles naissent avec une réserve définitive de CG, dont le nombre conditionne la fertilité. Chez les mâles, la fertilité repose sur un équilibre permanent entre auto-renouvèlement et différenciation des CG. Dans les deux sexes, des précurseurs indifférenciés se divisent pour augmenter la population de CG. Celles-ci entrent ensuite en méiose, réalisant la recombinaison génétique et la réduction de moitié du nombre de chromosomes nécessaire à la production de gamètes haploïdes. Des études génétiques et pharmacologiques chez la souris ont révélé que l’ATRA et ses récepteurs nucléaires (RAR) sont des acteurs majeurs de la gamétogenèse. Notre projet vise à décrypter, étape par étape, les processus dépendants de l’ATRA et requis pour la différenciation des CG in vivo, depuis les cellules souches capables d’auto-renouvèlement jusqu’aux gamètes aptes à la fécondation, en passant par l’étape de méiose grâce à laquelle les chromosomes sont brassés à chaque génération pour assurer la diversité génétique des individus. Pour ce faire, nous disposons d’une collection de souris, unique au monde par sa diversité, chez lesquelles un ou plusieurs des acteurs de la voie de signalisation de l’ATRA sont invalidés, ainsi que de l’expertise scientifique et du savoir-faire pour caractériser les anomalies tissulaires et moléculaires.


A terme, notre projet permettra de mieux comprendre les pathologies gonadiques de l’Homme (par exemple, ménopauses précoces, défauts de production des spermatozoïdes) et le cas échéant de proposer aux patients infertiles des traitements à base des rétinoïdes (avec des agonistes ou antagonistes). Par ailleurs, la possibilité de perturber transitoirement la signalisation de l’ATRA représente une stratégie prometteuse pour développer des contraceptifs masculins, à condition que le mécanisme du fonctionnement de l'ATRA soit totalement déchiffré pour pallier les effets secondaires.
Au-delà de la gamétogenèse, notre projet permettra aussi de comprendre la manière dont l’ATRA contrôle la différenciation de cellules souches, qu’elles soient normales ou cancéreuses.

Ressources

 

Déconstruire et reconstruire les embryons

https://youtu.be/Go8G-9agNW4

https://moodle.unistra.fr/course/view.php?id=13647

Choisir: connexion anonyme

Mot de passe: ontogenesis

Membres

Chercheur(euse)s

Technicien(ne)s

Sous-groupe(s)

Collaborations et réseaux

Gérard BENOIT, ORCID ID orcid.org/0000-0003-3148-4127 Laboratoire de Biologie et Modélisation de la Cellule (LBMC, CNRS UMR 5239), Ecole Normale Supérieur, Lyon, France. Equipe Systems Biology of Decision Making, Axe 2 LITREA: Deciphering nuclear receptor biological function in differentiating mouse pluripotent embryonic cells www.ens-lyon.fr/LBMC/equipes/systems-biology-of-decision-making/themes-de-recherche/deciphering-nuclear-receptor-biological-function-in-differentiating-mouse-pluripotent-embryonic-cells

 

 

Marie-Christine CHABOISSIER, ORCID ID orcid.org/0000-0003-0934-8217 Institut de Biologie Valrose (iBV, INSERM U1091, CNRS UMR 7277), Université Nice-Côte d’Azur, Nice, France. Equipe Détermination du sexe chez la souris ibv.unice.fr/research-team/chaboissier/

 

 

Frédéric CHALMEL, ORCID ID orcid.org/0000-0002-0535-3628 Institut de recherche en santé, environnement et travail (IRSET, INSERM UMR 1085), Rennes, France. Equipe Physiologie et physiopathologie du tractus uro-génital, Responsable Axe 4 : Différenciation gonadique et physiologie des gonades www.irset.org/axe-4-differentiation-gonadique-et-physiologie-des-gonades

 

 

Gregg DUESTER, ORCID ID orcid.org/0000-0003-4335-3650 Center for Genetic Disorders and Aging Research, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), Development, Aging and Regeneration Program, La Jolla, California, USA. Team leader www.sbpdiscovery.org/our-scientists/gregg-duester-phd

 

 

Pierre GERMAIN, ORCID ID orcid.org/0000-0003-2962-9593 Centre de Biologie Structurale (CBS, CNRS UMR 5048, INSERM U 1054), Montpellier, France. Equipe Récepteurs nucléaires, intégrateurs de signaux endogènes et environnementaux http://www.cbs.cnrs.fr/index.php/fr/home-equipea5

 

 

 

Gabriel LIVERA, ORCID ID orcid.org/0000-0001-8436-4730 Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM CEA), Stabilité Génétique, Cellules Souches et Radiations (UMR SGCSR), Fontenay aux Roses, France. Equipe Laboratoire de Développement des Gonades. jacob.cea.fr/drf/ifrancoisjacob/Pages/Departements/IRCM/Equipes/LDG.aspx

 

 

 

Serge NEF, ORCID ID orcid.org/0000-0001-5462-0676 Université de Genève, Département de Médecine génétique et développement, Genève, Suisse. Equipe Mécanismes moléculaires et génétiques du développement sexuel www.unige.ch/medecine/nef/

 

 

 

Eric PAILHOUX, ORCID ID orcid.org/0000-0001-8012-9143 Biologie de la Reproduction, Environnement, Epigénétique, et Développement (BREED, INRAE UMR 1198), Jouy-en-Josas, France. Equipe Différenciation gonadique et ses perturbations www6.jouy.inrae.fr/breed/Les-Recherches/Les-equipes-de-recherche/Differenciation-gonadique-et-ses-perturbations-DGP

 

 

 

Bertrand SERAPHIN, ORCID ID orcid.org/0000-0002-5168-1921 Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC, CNRS UMR7104, INSERM U1258), Département de Génomique Fonctionnelle et Cancer, Illkirch, France. Equipe Réseaux et complexes protéiques régulant la dégradation des ARN messagers eucaryotes www.igbmc.fr/rseraphin

 

 

Michaël WEBER, ORCID ID orcid.org/0000-0003-3484-5821 Biotechnologie et Signalisation Cellulaire (BSC, CNRS UMR 7242), ESBS, Illkirch, France. Equipe Régulation épigénétique de l'identité cellulaire bsc.unistra.fr/equipes-de-recherche/equipe-weber/presentation/

Financements et partenaires

  • ANR 2021 (PRC) GaRDe : Gamètes et Dégradation des AR (Norbert GHYSELINCK partenaire)
  • ANR 2020 (PRC) ARDIGERM : Acide rétinoïque dans la différenciation des cellules germinales et la méiose (Norbert GHYSELINCK coordonnateur)
  • Ministère des Solidarités et de la Santé 2018 (PHRC-I) ARESPERM : Acide rétinoïque et production spermatique chez l’homme infertile (Marius TELETIN coordonnateur)
  • ANR 2017 (JCJC) CORNUSPERM : Corégulateurs des récepteurs nucléaires dans la spermatogenèse (Nadège VERNET coordonnatrice)
  • ANR 2016 (PRC) ARESSERC : Découvrir les voies non-canoniques de signalisation relayées par l’acide rétinoïque in vivo : la cellule de Sertoli comme modèle d’étude (Norbert GHYSELINCK coordonnateur)

Prix/Distinctions

Nadège VERNET, médaille de bronze du CNRS en 2021 https://www.cnrs.fr/fr/personne/medailles-de-bronze-2021

Publications

Génomique fonctionnelle et cancer - Maladies rares