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Biologie moléculaire et cellulaire des cancers du sein

Prix/Distinctions

Carole Mathelin, Prix Ruban Rose Avenir 2021       

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Biologie moléculaire et cellulaire des cancers du sein

DÉPARTEMENT

Génomique fonctionnelle et cancer

CHEFFE D'ÉQUIPE

Catherine-Laure TOMASETTO

Notre laboratoire s'intéresse aux mécanismes cellulaires dérégulés dans le cancer du sein

Le cancer du sein est une maladie hétérogène dont l'incidence est élevée. La lutte contre le cancer du sein présente plusieurs défis comme adapter la thérapie du cancer à chaque patient et identifier de nouvelles thérapies. Les objectifs de notre équipe sont de comprendre comment la déregulation de certaines protéines et  fonctions cellulaires dans les tumeurs impacte la croissance et la progression du cancer pour ensuite utiliser ces connaissances et améliorer la prise en charge des patients.

Les quatre principaux domaines de recherche développés dans l'équipe sont les suivants :

  • La caractérisation de la protéine StAR related lipid transfer domain 3 (STARD3) qui représente une vulnérabilité pour les cancers du sein HER2-positifs.
  • L'étude de structures cellulaires appelées sites de contact membranaire qui relient physiquement les organites.
  • La détermination de la fonction de la métalloprotéase matricielle 11 (MMP11), une protéine du microenvironnement agissant dans le dialogue cellules tumorales - adipocytes mammaires.
  • L'étude du lien entre environnement et cancer du sein.

Projets en cours

1: Mécanismes moléculaires de l’addiction des cancers HER2 pour STARD3

Le récepteur HER2 (Human Epidermal Receptor 2) est un oncogène activé par amplification génique dans de nombreux cancers comme le cancer du sein (15-30%) et le cancer gastrique (10-30%). L’amplification du gène HER2 entraine plusieurs gènes dans son sillage notamment le gène StAR related lipid transfer domain-3 (STARD3). Le gène STARD3 a été identifié au laboratoire et son expression est corrélée à celle d’HER2 dans les cancers du sein suggérant que STARD3 joue un rôle dans ces cancers. En accord avec cette idée, des données de notre laboratoire et d’autres équipes montrent que l’inhibition de l’expression de STARD3 entraine l’arrêt de la croissance cellulaire de toutes HER2+, mais n’a pas d’effet sur la croissance d’autres lignées.

Le gène STARD3 code pour une protéine qui n’a pas de lien apparent avec HER2. STARD3 est un transporteur de cholestérol qui agit au niveau de sites de contact entre le réticulum endoplasmique et les endosomes.

Notre projet est de comprendre comment cette fonction de STARD3 favorise la croissance des cellules cancéreuses HER2+.

2: Contacts entre organites et transport des lipides dans le cancer

Les cellules eucaryotes sont compartimentalisées en organites possédant chacun des fonctions spécialisées. Il est depuis peu reconnu que les échanges d’information et de métabolites entre organites, en plus de s’effectuer par transport vésiculaire, se produisent au niveau de régions où les membranes de deux organites distincts entrent en contact dans des structures nommées sites de contact membranaire.

Notre laboratoire a montré que les sites de contact entre les endosomes et le réticulum endoplasmique (RE) créés par la protéine STARD3 (Alpy et al, 2013) permettent le transport du cholestérol entre ces deux organites (Wilhelm et al, 2017).

Le RE, qui s’étend dans tout le cytoplasme de la cellule, est un organite central dans la communication inter-organites médiée par les sites de contacts. Nous avons identifié un récepteur, nommé MOSPD2, localisé à la surface du RE, qui permet la formation de contacts entre le RE et de nombreux organites tels que les endosomes, les mitochondries etc… (Di Mattia et al, 2018). Récemment, nous avons montré que les sites de contact entre le RE et les autres organites cellulaires sont régulés par phosphorylation.

Notre projet est de comprendre comment les sites de contact sont formés et régulés, et quelles sont leurs fonctions dans les cellules cancéreuses.

3: Fonction de la MMP11 dans le métabolisme tumoral

La métalloprotéase matricielle 11 (MMP11) est une protéine du micro-environnement tumoral qui est secrétée par les cellules normales de la tumeur (adipocytes et fibroblastes). Nos travaux ont montré que la MMP11 participe à la communication entre les adipocytes et les cellules tumorales, et module le métabolisme de la tumeur.

Notre projet est de décrypter le mécanisme d’action de la MMP11 dans le dialogue adipocyte-cellule tumorale.

4: Environnement et cancer du sein

De nombreuses études épidémiologiques relient l’augmentation de l’incidence du cancer du sein à l’environnement. Certaines études incriminent les perturbateurs endocriniens retrouvés dans des pesticides voire des métaux et présents dans notre quotidien au travers des denrées alimentaires, des produits d’hygiène, de l’eau de boisson, de l’air que nous respirons. Afin de savoir s’il existe un lien entre l’environnement et la santé du sein, notre projet de recherche, qui s’appuie sur la banque d’échantillons de tumeurs du sein de Strasbourg, est de doser diverses molécules (pesticides, métaux) dans la tumeur et le tissu adipeux péritumoral.

Publications

Membres

Chercheur(euse)s

Doctorant(e)s

Ingénieur(eure)s

Collaborateur(trice)s occasionnel(le)s

Collaborations et réseaux

Guillaume Drin, IPMC, Valbonne FR

Jean Cavarelli, Alastair McEwen et Pierre Poussin-Courmontagne, IGBMC

Toshihide Kobayashi, Faculté de Pharmacie, Illkirch, FR

Jean-Michel Brunel, MCT, Marseille, FR

Yves Nominé, IGBMC

Rachid Thiam, ENS Paris, FR

Génomique fonctionnelle et cancer - Recherche contre le cancer