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Génétique et physiopathologie de maladies neurodéveloppementales

Génétique et physiopathologie de maladies neurodéveloppementales

DÉPARTEMENT

Médecine translationnelle et neurogénétique

CHEFS D'ÉQUIPE

Hervé MOINE

Amelie PITON

Les troubles du neurodéveloppement (TND) sont un ensemble de maladies conséquences d'anomalies survenues pendant le développement du cerveau et altérant son fonctionnement. Les TND englobent entre autres la déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (TSA), qui touchent 1,5 à 2 % des enfants ou des jeunes adultes, et qui peuvent être associés à des anomalies du mouvements (AM). Plus de 1 000 gènes sont connus pour être impliqués dans des formes monogéniques de TND, codant pour des protéines impliquées dans différentes processus cellulaires, d'autres restant à identifier. L'identification des gènes impliqués dans les TND et les AM et la caractérisation des conséquences des variants survenant dans ces gènes est essentielle pour que les familles obtiennent un diagnostic moléculaire précis et un conseil génétique, et pour que les chercheurs comprennent les principaux acteurs et mécanismes importants pour le développement et les fonctions cérébrales. Les corrélations génotype/phénotype et l'évolution naturelle des patients atteints de ces différentes entités génétiques ne sont pas toujours bien décrites, et l'on connaît mal les mécanismes physiopathologiques impliqués. Ces connaissances sont essentielles pour améliorer la prise en charge des patients et développer des approches thérapeutiques.

L’équipe s’intéresse donc à identifier de nouveaux gènes et de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans les TND et les MA, à étudier les corrélations génotype/phénotype et l'évolution naturelle des patients atteints  ainsi qu’à disséquer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans certaines entités génétiques fréquentes (syndrome de l’X fragile, syndrome DYRK1A, etc). Dans le cadre du syndrome de l’X-Fragile, l’équipe est impliquée dans le développement de stratégies thérapeutiques géniques ou pharmacologiques. L'équipe travaille en interaction très étroite avec le laboratoire de diagnostic génétique du CHU de Strasbourg, ainsi qu'avec les services de Génétique Médicale, de Neurologie de l'Enfant et de Pédopsychiatrie, favorisant les applications translationnelles des résultats de la recherche.

Sous-groupe(s)

Projets en cours

Identification des gènes et mécanismes moléculaires impliqués dans les TND
resp de projet : Amélie Piton

  • Identification des nouveaux gènes impliqués dans les TND liés à l’X et autosomiques
  • Développement d'outils génomiques et fonctionnels pour interpréter les variants de signification inconnue
  • Etudes des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans des formes fréquentes de TND monogéniques (ex : syndrome DYRK1A, AGO1)

Nous réalisons des analyses génétiques et génomiques pour identifier les causes génétiques du NDDs (notamment déficiences intellectuelles et troubles du spectre autistique) et nous cherchons à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans ces troubles qui restent mal compris. En utilisant différentes approches génomiques (séquençage ADN ciblé, exome et génome entier, ainsi que séquençage ARN), nous avons identifié plusieurs nouveaux gènes impliqués dans les TND (ex : BRPF1, DDX6, NOVA2, AGO1). Nous développons également des outils fonctionnels pour mieux interpréter les variants de signification inconnue, qui représentent un problème majeur en génétique médicale. À l'aide de modèles cellulaires (précurseurs neuronaux humains, neurones corticaux, organoïdes cérébraux), nous disséquons plus spécifiquement les mécanismes physiopathologiques de certaines formes monogéniques fréquentes de NDD, affectant les protéines impliquées dans la régulation de l'expression génique au niveau transcriptionnel ou post-transcriptionnel (ex: DYRK1A, AGO1).

Identification des gènes impliqués dans les MD
resp de projet : Mathieu Anheim, Christine Tranchant

  • Identification des nouveaux gènes impliqués dans les anomalies du mouvements (AM)

Corrélation génotype/phénotype et histoire naturelle des TND
resp de projet : Jean-Louis Mandel & Pauline Burger

  • Collecte dans une base de données participative en ligne des données de corrélation génotype/phénotype (Genida: https://genida.unistra.fr/)

Pour mieux caractériser les manifestations cliniques et l'histoire naturelle des maladies rares neurodeveloppementales, nous avons construit une base de données participative en ligne pour collecter des informations cliniques spécifiques à chaque forme monogénique de DI directement auprès des familles (projet Genida : https://genida.unistra.fr/). Plus de 1000 familles y sont inscrites et actives.

Mécanismes physiopathologiques et approches thérapeutiques pour le syndrome de l’X fragile
resp de projet : Hervé Moine

  • Caractériser et comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le syndrome de Fragile-X à l'aide de modèles cellulaires et murins (Fmrp, Dgkk)
  • Essais précliniques d'approches thérapeutiques novatrices pour le syndrome du X fragile

En utilisant des modèles cellulaires ainsi que des approches in vivo avec des modèles murins (KO ou utilisation d'AAV pour l'inactivation ou l'expression de protéines mutantes), nous étudions plus en profondeur les mécanismes par lesquels l'absence de la protéine de liaison à l'ARN FMRP, impliquée dans la régulation post-transcriptionnelle, conduit à Syndrome du X fragile (la cause monogénique la plus fréquente de DI). Nous avons notamment identifié que l'ARNm codant pour la diacylglycérol kinase kappa (DGKK) est une cible principale de l'ARNm de la FMRP et le testons actuellement comme cible thérapeutique pour le syndrome Fragile-X, en collaboration avec Lysogene.

 

 

 

 

 

 

 

 

Ressources

Membres du laboratoire :

 

Chercheurs & cliniciens collaborateurs (Researchers & collab. clinicians)

MOINE Hervé

PITON   Amélie

MANDEL Jean-Louis

ANHEIM Mathieu

TRANCHANT Christine

WIRTH Thomas

DE SAINT-MARTIN Anne

 

Ingénieurs et techniciens (Engineers & technicians)

DELVALLEE Clarisse

SKORY  Valérie AI CNRS

BURGER Pauline

DROUOT Nathalie

SKORY Valérie

LAMOUCHE Jean-Baptiste

 

Postdoctorants (Postdoc fellows)

QUESSADA Cyril

 

Doctorants (PhD students)

CAKIL Oktay

BAER Sarah

EL CHEHADEH Salima

MOCHEL Solène

 

Sélection de publications récentes:

- Natural History and Phenotypic Spectrum of GAA-FGF14 Sporadic Late-Onset Cerebellar Ataxia (SCA27B). Wirth T, Clément G, Delvallée C, Bonnet C, Bogdan T, Iosif A, Schalk A, Chanson JB, Pellerin D, Brais B, Roth V, Wandzel M, Fleury MC, Piton A, Calmels N, Namer IJ, Kremer S, Tranchant C, Renaud M, Anheim M.Mov Disord.2023 Jul 20. doi: 10.1002/mds.29560. Online ahead of print. PMID: 37470282

- GenIDA: an international participatory database to gain knowledge on health issues related to genetic forms of neurodevelopmental disorders. Burger P, Colin F, Strehle A, Mazzucotelli T, Collot N, Coutelle R, Durand B, Bouman A, Landau Prat D, Kleefstra T, Parrend P, Piton A, Koolen DA, Mandel JL.J Neural Transm (Vienna). 2023 Mar;130(3):459-471. doi: 10.1007/s00702-022-02569-3. Epub 2022 Nov 27. PMID: 36436153

- SLITRK2 variants associated with neurodevelopmental disorders impair excitatory synaptic function and cognition in mice. El Chehadeh S, Han KA, Kim D, Jang G, Bakhtiari S, Lim D, Kim HY, Kim J, Kim H, Wynn J, Chung WK, Vitiello G, Cutcutache I, Page M, Gecz J, Harper K, Han AR, Kim HM, Wessels M, Bayat A, Jaén AF, Selicorni A, Maitz S, de Brouwer APM, Silfhout AV, Armstrong M, Symonds J, Küry S, Isidor B, Cogné B, Nizon M, Feger C, Muller J, Torti E, Grange DK, Willems M, Kruer MC, Ko J*, Piton A*, Um JW*. Nat Commun. 2022 Jul 15;13(1):4112. doi: 10.1038/s41467-022-31566-z. PMID: 35840571

- The impact of lockdown on young people with genetic neurodevelopmental disabilities: a study with the international participatory database GenIDA. Coutelle R, Boedec M, Vermeulen K, Kummeling J, Koolen DA, Kleefstra T, Fournier C, Colin F, Strehle A, Geneviève D, Burger P, Mandel JL.BMC Psychiatry. 2022 Aug 25;22(1):572. doi: 10.1186/s12888-022-04213-6. PMID: 36008773 Free PMC article.

- Unravelling the etiology of sporadic late-onset cerebellar ataxia in a cohort of 205 patients: a prospective study. Bogdan T, Wirth T, Iosif A, Schalk A, Montaut S, Bonnard C, Carre G, Lagha-Boukbiza O, Reschwein C, Albugues E, Demuth S, Landsberger H, Einsiedler M, Parratte T, Nguyen A, Lamy F, Durand H, Fahrer P, Voulleminot P, Bigaut K, Chanson JB, Nicolas G, Chelly J, Cazeneuve C, Koenig M, Bund C, Namer IJ, Kremer S, Calmels N, Tranchant C, Anheim M.J Neurol. 2022 Dec;269(12):6354-6365. doi: 10.1007/s00415-022-11253-1. Epub 2022 Jul 23. PMID: 35869996

- De novo coding variants in the AGO1 gene cause a neurodevelopmental disorder with intellectual disability. Schalk A, Cousin MA, Dsouza NR, Challman TD, Wain KE, Powis Z, Minks K, Trimouille A, Lasseaux E, Lacombe D, Angelini C, Michaud V, Van-Gils J, Spataro N, Ruiz A, Gabau E, Stolerman E, Washington C, Louie R, Lanpher BC, Kemppainen JL, Innes M, Kooy F, Meuwissen M, Goldenberg A, Lecoquierre F, Vera G, Diderich KEM, Sheidley B, El Achkar CM, Park M, Hamdan FF, Michaud JL, Lewis AJ, Zweier C, Reis A, Wagner M, Weigand H, Journel H, Keren B, Passemard S, Mignot C, van Gassen K, Brilstra EH, Itzikowitz G, O'Heir E, Allen J, Donald KA, Korf BR, Skelton T, Thompson M, Robin NH, Rudy NL, Dobyns WB, Foss K, Zarate YA, Bosanko KA, Alembik Y, Durand B, Tran Mau-Them F, Ranza E, Blanc X, Antonarakis SE, McWalter K, Torti E, Millan F, Dameron A, Tokita M, Zimmermann MT, Klee EW, Piton A*, Gerard B. J Med Genet. 2022 Oct;59(10):965-975. doi: 10.1136/jmedgenet-2021-107751. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34930816

- De novo truncating NOVA2 variants affect alternative splicing and lead to heterogeneous neurodevelopmental phenotypes. Scala M, Drouot N, MacLennan SC, Wessels MW, Krygier M, Pavinato L, Telegrafi A, de Man SA, van Slegtenhorst M, Iacomino M, Madia F, Scudieri P, Uva P, Giacomini T, Nobile G, Mancardi MM, Balagura G, Galloni GB, Verrotti A, Umair M, Khan A, Liebelt J, Schmidts M, Langer T, Brusco A, Lipska-Ziętkiewicz BS, Saris JJ, Charlet-Berguerand N, Zara F, Striano P, Piton A.Hum Mutat. 2022 Sep;43(9):1299-1313. doi: 10.1002/humu.24414. Epub 2022 Jun 8. PMID: 35607920

- De Novo Mutation in TMEM151A and Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia. Wirth T, Méneret A, Drouot N, Rudolf G, Lagha Boukbiza O, Chelly J, Tranchant C, Piton A, Roze E, Anheim M. Mov Disord.2022 May;37(5):1115-1117. doi: 10.1002/mds.29023. PMID: 35587630 Free PMC article. No abstract available.

- Neurocognitive and neurobehavioral characterization of two frequent forms of neurodevelopmental disorders: the DYRK1A and the Wiedemann-Steiner syndromes. Durand B, Schaefer E, Burger P, Baer S, Schroder C, Mandel JL, Piton A, Coutelle R. Clin Genet. 2022 Oct;102(4):296-304. doi: 10.1111/cge.14190. Epub 2022 Jul 25. PMID: 35821609

- Integrative approach to interpret DYRK1A variants, leading to a frequent neurodevelopmental disorder. Courraud J, Chater-Diehl E, Durand B, Vincent M, Del Mar Muniz Moreno M, Boujelbene I, Drouot N, Genschik L, Schaefer E, Nizon M, Gerard B, Abramowicz M, Cogné B, Bronicki L, Burglen L, Barth M, Charles P, Colin E, Coubes C, David A, Delobel B, Demurger F, Passemard S, Denommé AS, Faivre L, Feger C, Fradin M, Francannet C, Genevieve D, Goldenberg A, Guerrot AM, Isidor B, Johannesen KM, Keren B, Kibæk M, Kuentz P, Mathieu-Dramard M, Demeer B, Metreau J, Steensbjerre Møller R, Moutton S, Pasquier L, Pilekær Sørensen K, Perrin L, Renaud M, Saugier P, Rio M, Svane J, Thevenon J, Tran Mau Them F, Tronhjem CE, Vitobello A, Layet V, Auvin S, Khachnaoui K, Birling MC, Drunat S, Bayat A, Dubourg C, El Chehadeh S, Fagerberg C, Mignot C, Guipponi M, Bienvenu T, Herault Y, Thompson J, Willems M, Mandel JL, Weksberg R, Piton A.Genet Med. 2021 Nov;23(11):2150-2159. doi: 10.1038/s41436-021-01263-1. Epub 2021 Aug 3. PMID: 34345024 Free article.

- De Novo Frameshift Variants in the Neuronal Splicing Factor NOVA2 Result in a Common C-Terminal Extension and Cause a Severe Form of Neurodevelopmental Disorder. Mattioli F, Hayot G, Drouot N, Isidor B, Courraud J, Hinckelmann MV, Mau-Them FT, Sellier C, Goldman A, Telegrafi A, Boughton A, Gamble C, Moutton S, Quartier A, Jean N, Van Ness P, Grotto S, Nambot S, Douglas G, Si YC, Chelly J, Shad Z, Kaplan E, Dineen R, Golzio C, Charlet-Berguerand N, Mandel JL, Piton A.Am J Hum Genet.2020 Apr 2;106(4):438-452. doi: 10.1016/j.ajhg.2020.02.013. Epub 2020 Mar 19. PMID: 32197073 Free PMC article.

 

 

 

 

Collaborations et réseaux

  • Strasand: strasand.fr
  • FHU Neurogenycs: neurogenycs.fr
  •  Filière de santé Anddi-Rares
  • Filère de santé Defiscience
  • Juliette Godin, Yann Herault, Izabela Sumara, Nicolas Charlet Berguerand (IGBMC)
  • Hélène Dollfus, Elise Schafer, Salima El Chehadeh (Service de Génétique Médicale, Hôpitaux Universitaire de Strasbourg)
  • Vincent Laugel & Anne de St Martin (Département de Neuropédiatrie, Hôpitaux Universitaire de Strasbourg)
  • Carmen Schroder & Romain Coutelle (Service de Pédo-Psychiatrie, Hôpitaux Universitaire de Strasbourg)
  • Mathieu Anheim, Christine Tranchant (Service de Neurologie, Hôpitaux Universitaire de Strasbourg)
  • Nicolas Vitale (INCI, Strasbourg)
  • Olivier Manzoni (INMED, Marseille)
  • Barbara Bardoni (IMPC, Nice)
  • Alexandra Benchoua (Istem, Evry, France)
  • Dominique Weil & Marianne Bénard (IBPS, Paris)
  • Pierre Parrend (iCube, CNRS and U. of Strasbourg)
  • Damien Sanlaville, Gaetan Lesca (Hospices Civils de Lyon)
  • Fréderic Laumonnier (INSERM, Tours)
  • Rosanna Weksberg & Eric Chater-Diehl (Sick Children Hospital, Toronto, Canada)
  • Michael Lombardo, Simon Baron-Cohen (Cambridge Neuroscience, UK)
  • Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School, USA)
  • David Koolen, Tjitske Kleefstra (Radboud University, Nijmegen, Holland)
  • Christel Depienne (Institut für Humangenetik; Essen Germany)
  • Ji-Won Um (Department of Brain and Cognitive Sciences, Daegu, Corea)
  • Vera Kalscheuer (Max Planck Institute for Molecular Genetics, Berlin, Germany)

Financements et partenaires

  • INSERM
  • CNRS
  • Université de Strasbourg
  • Faculté de médecine
  • IUF
  • ANR
  • SATT Conectus
  • Jerome Lejeune Foundation
  • Fondation pour la Recherche Médicale
  • Agence de Biomédecine
  • Fondations Maladies Rares
  • USIAS
  • Fondation de France

Actualités

10 ans du Réseau Alumni Unistra : la transmission dans la recherche à l'honneur

Le 24 mars, la soirée du 10e anniversaire du Réseau Alumni de l’Université de Strasbourg mettra à l’honneur la solidarité et la transmission des…

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Prix/Distinctions

  • Prix de thèse - Jeune Chercheur Jérôme Lejeune (2021) : J. Courraud
  • Prix de thèse - Jeune Chercheur Jérôme Lejeune (2017) : F. Mattioli
  • Prix de thèse - Société de Biologie de Strasbourg (2016): A. Quartier
  • Prix de Thèse - Chancellerie des Universités de Paris (2017) : L. Broix
  • Jeune Chercheur Jérôme Lejeune " (2015) : R.Tabet
  • Prix de Thèse - Société des Amis des Universités de l'Académie de Strasbourg (2015) : C. Redin
  • Prix Christian Nezelof (2014) : C. Redin
  • Junior member, Institut Universitaire de France (2018-2022): A. Piton
  • Installation grant FRM new team (2016): H. Moine
  • Maurice Nicloux price Société Française Biochimie et Biologie Moléculaire (1992): H Moine
  • Membre de l’ Académie des Sciences (1999): JL. Mandel
  • Membre de l’Académie Nationale de Médecine (2009): JL. Mandel
  • Chevalier de la légion d’honneur (2008): JL. Mandel
  • Prix Plasticité Neuronale - Fondation IPSEN (2014) : JL. Mandel
  • Prix Klaus Joachim Zülch Foundation Reemtsma / Max Planck Society (2001) : JL Mandel
  • Prix de la Fondation GPA - Académie des sciences (1988) : JL Mandel
  • Membre de l'organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO) : JL Mandel
  • Prix de médecine Louis-Jeantet - Fondation Louis-Jeantet  (1999) : JL Mandel
  • Prix Mauro Baschirotto - Société Européenne de Génétique Humaine (1998) : JL Mandel
  • Prix Richard Lounsbery  (1994): JL Mandel
  • Prix International San Remo Société Italienne de Génétique Humaine (1992) : JL Mandel
  • European Molecular Biology Organization (EMBO) (1982) : JL Mandel
  • Prix de la Fondation GPA - Académie des sciences (1988) : : JL Mandel
  • Prix scientifique - Fondation NRJ - Institut de France (2014) : J. Chelly
  • Prix de la recherche – Inserm (2010): J. Chelly
  • Médaille d'argent - CNRS (2002), médaille de Bronze - CNRS (1992) : J. Chelly
  • Grand prix - EDF (2001) : J. Chelly
  • Grand prix de la recherche "Sciences du vivant" - Fondation Bettencourt Schueller (2009) : J. Chelly
  • Prix de la recherche médicale et scientifique - FRM(1999) : J. Chelly
  • Prix Carré-Bessault - Académie des sciences (1992) : J Chelly

Publications

Médecine translationnelle et neurogénétique - Maladies rares